[發(fā)明專利]N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410446638.8
• 申請日: 2014-09-03
• 公開（公告）號: CN104211757B
• 公開（公告）日: 2016-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張新余;孫濱;岳才坊;王賽
• 申請（專利權(quán)）人: 山東金城醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/30
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，英文名L-alany-L-glutamine，分子式C₈H₁₅N₃O₄，分子量217.22，結(jié)構(gòu)式為：

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺作為腸外營養(yǎng)藥物，可用于提高患者細(xì)胞免疫功能，有效降低危重患者的感染風(fēng)險，尤其對嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等危重病人的治療和恢復(fù)有重要作用。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在體內(nèi)能迅速轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺而被利用。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在體內(nèi)分解為谷氨酰胺和丙氨酸的特性使經(jīng)由腸外營養(yǎng)輸液補(bǔ)充谷氨酰胺成為可能，二肽分解釋放出的氨基酸作為營養(yǎng)物質(zhì)各自儲存在相應(yīng)部位并隨機(jī)的需要進(jìn)行代謝。

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，其20％靜脈注射液由德國Fresenius?AG研制并生產(chǎn)，于1995年4月在德國注冊上市，商品名為Dipep-tamin，于1999年在中國注冊上市，商品名為20％Dipep-tamin(力肽)。在歐洲專利EP595345中公開了其合成方法：α-鹵代丙酰鹵與L-谷氨酰胺在PH為10的條件下進(jìn)行反應(yīng)而制得光學(xué)純的α-鹵代丙酰谷氨酰胺，然后在氨水中氨解，后經(jīng)甲醇-水結(jié)晶而制得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。

專利ZL200510009619.X中公開了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末制劑及其制備方法，結(jié)晶體系為水-乙醇，最后得到白色結(jié)晶粉末(I晶型)；專利ZL201210371136.4中公開了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，其中選用水-甲醇體系得到白色結(jié)晶(II晶型)；專利ZL201210579815.0選用二噁烷與二甲基甲酰胺進(jìn)行結(jié)晶得到白色結(jié)晶(III晶型)；專利ZL20131048839.4中公開了用水-異丙醇進(jìn)行結(jié)晶，制得白色結(jié)晶(IV晶型)，該專利同時報道了加入晶種進(jìn)行誘導(dǎo)結(jié)晶制得白色結(jié)晶(V晶型)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，物理特性良好，有機(jī)溶劑殘留少，澄清度穩(wěn)定；本發(fā)明同時提供了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制備方法，科學(xué)合理、簡單易行。

本發(fā)明所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.144±0.1度，1.248±0.1度，13.373±0.1度，14.435±0.1度，15.498±0.1度，17.380±0.1度，18.300±0.1度，19.440±0.1度，20.748±0.1度，22.301±0.1度，22.607±0.1度，23.240±0.1度，23.711±0.1度，24.434±0.1度，26.938±0.1度，27.694±0.1度，28.674±0.1度，29.308±0.1度，29.716±0.1度，32.045±0.1度，32.638±0.1度，33.475±0.1度，34.211±0.1度，35.008±0.1度，35.866±0.1度，37.316±0.1度，39.584±0.1度，42.873±0.1度，44.037±0.1度，46.816±0.1度，49.063±0.1度，51.494±0.1度，58.133±0.1度有特征峰。

所述的晶型的DSC分析譜圖中，在219-226℃有明顯的吸收峰值。

本發(fā)明所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制備方法，步驟如下：

(1)在30-80℃的溫度下，將N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶解于純化水中，經(jīng)孔徑小于0.45μm的濾膜過濾，濾液進(jìn)行靜置結(jié)晶24-48小時，結(jié)晶溫度控制在-5-15℃，濕品干燥溫度控制在60-110℃，得到VI型晶體作為晶種；

(2)在30-80℃的溫度下，將N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶解于純化水中；經(jīng)孔徑小于0.45μm的濾膜過濾；控制攪拌速度0-50r/min，進(jìn)行結(jié)晶；

(3)加入作為晶種的VI型晶體進(jìn)行誘導(dǎo)結(jié)晶；結(jié)晶溫度控制在-5-15℃；濕品干燥溫度控制在60-110℃；所得產(chǎn)品晶型為VI型。

步驟(1)中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和純化水的質(zhì)量比為1：2-4。

步驟(2)中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和純化水的質(zhì)量比為1：1-2。