[發明專利]厄洛替尼堿晶型Form V及其制備方法

有效

• 申請號: 201410445259.7
• 申請日: 2014-09-03
• 公開（公告）號: CN104230824A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 伊茂聰;孫濱;馬慶雙;南紅燕
• 申請（專利權）人: 山東金城醫藥化工股份有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明屬于化工制藥技術領域，具體涉及一種厄洛替尼堿晶型Form?V及其制備方法。?

背景技術

鹽酸厄洛替尼是美國OSI制藥公司(OSI?Pharmaceuticals)開發的4-氨苯基喹唑啉類口服抗腫瘤藥，于2004年在美國批準上市，用于治療胰腺癌和轉移性非小細胞肺癌。厄洛替尼堿，又稱厄洛替尼，化學名為N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]喹唑啉-4-胺，結構式如下所示：?

專利US5747498最先報道了鹽酸厄洛替尼堿的制備方法，其中厄洛替尼堿的分離純化是用快速柱層析的方法實現的，精制的厄洛替尼堿在溶劑中與HCl反應生成鹽酸厄洛替尼，但是文中并未提到厄洛替尼堿晶型的問題。?

專利WO2008012105最先報道了厄洛替尼堿的三種新晶型：Form?I、Form?II、Form?III，并且公開了Form?I、Form?III為水合物形式，Form?II為無水物形式，其中Form?II是在無水條件下利用異丙醇對厄洛替尼堿進行重結晶或者將正庚烷加入到厄洛替尼堿的丙酮溶液中進行沉淀得到的，Form?I、Form?III的結晶是在含水的體系中得到，Form?I是在環境溫度下的水/乙醇/丙酮的混合物(2:1:1V/V/V)中結晶，FormIII是在環境溫度下從水/丙酮(3:10V/V)進行結晶。?

專利WO2009024989也報道了一種厄洛替尼堿水合物新晶型(含水量1～10％)，但是從專利中公開的XRD可以明顯的看出，該專利所得到厄洛替尼堿水合物晶型的是Form?I和Form?II的混晶，并不是晶型單一的新晶型。?

專利CN101914068報道了一種新的厄洛替尼堿晶型Form?IV，專利所公開的方法是將厄洛替尼堿熱溶于脂類溶劑中，降溫析晶得到Form?IV，該制備方法中沒有水的參與，所以該專利所報道的厄洛替尼堿晶型Form?IV是以無水物的形式存在的。?

發明內容

本發明的目的是提供一種厄洛替尼堿晶型Form?V，晶型穩定、純度高、更適合用于工業化生產；本發明同時提供了厄洛替尼堿晶型Form?V的制備方法，低碳環保、所用的溶劑價廉易得、低毒、工藝路線穩定性好、操作性強。?

本發明所述的厄洛替尼堿晶型Form?V的X-射線粉末衍射圖譜中的2θ特征峰值位于6.675±0.2，8.677±0.2，11.149±0.2，13.028±0.2，17.114±0.2，18.115±0.2，19.688±0.2，21.609±0.2，23.958±0.2，25.756±0.2，28.861±0.2度。其中，XRD圖中，“±0.2”為允許的測量誤差范圍。?

所述的晶型的DSC特征峰位于152.17-154.96℃。?

所述的晶型的紅外吸收圖譜特征峰位于792，1030，1128，1208，1245，1461，1481，1512，1534，1569，1630，3283，3569cm^-1。?

本發明所述的厄洛替尼堿晶型Form?V的制備方法，步驟如下：?

(1)將厄洛替尼堿粗品，加入到有機溶劑中，混合均勻；?

(2)開啟超聲波發生器，環境溫度下超聲；?

(3)超聲完畢后降溫至0-5℃；?

(4)抽濾，淋洗濾餅，真空烘干，得到厄洛替尼堿晶型Form?V。?

步驟(1)中所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或丙酮中的一種或多種，優選為乙醇。?

步驟(1)中所述的厄洛替尼堿與有機溶劑的比例為1g：10-50ml，優選為1g：15-20ml。?

步驟(2)中所述的超聲波發生器的功率為500-1500W，優選為800-1200W；頻率為20-40KHz，優選為25-28KHz。?

步驟(2)中所述的超聲時間為10-30min，優選為15-20min。?

步驟(4)中所述的真空烘干溫度為20-50℃，優選為25-30℃。?

本發明與現有技術相比，具有如下有益效果：?

本發明采用超聲波的方法制備出了厄洛替尼堿的新晶型Form?V，制備工藝簡單可控，操作時間短，非常適合工業化生產，且該方法制備出的產品晶型單一、穩定，通過考察厄洛替尼堿晶型FormV的穩定性，發現該晶型具有很好的熱穩定性和高濕穩定性，且純度高，非常適合長時間儲存，以及制備高純度的鹽酸厄洛替尼。?

附圖說明