[發明專利]半乳凝素-3免疫測定法

無效

• 申請號: 201410442645.0
• 申請日: 2009-10-29
• 公開（公告）號: CN104198712A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: P·孟坦達姆
• 申請（專利權）人: BG醫藥股份有限公司
• 主分類號: G01N33/577
• 分類號: G01N33/577;G01N33/68
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉曉東

本申請是申請日為2009年10月29日、發明名稱為“半乳凝素-3免疫測定法”的中國發明專利申請No.200980150730.7的分案申請。

參考相關申請

本申請要求2008年10月29日提交的美國臨時專利申請No.61/109,366的利益和其優先權，將該專利申請的完整公開內容通過參考引入本文。

發明背景

心力衰竭(HF)是美國的主要公共健康問題。約500萬人患有該疾病并且患者的數量正在穩步增加。HF是常見的但很嚴重且復雜的臨床綜合征，特別是在老年人之中。HF是指其中心臟不能泵動足夠的血液滿足身體需要的狀況。不足的泵動導致血液和其他流體在肝、腹部、下肢和肺中擁塞(congestion)。因此，HF也被稱為充血性心力衰竭(CHF)，雖然術語HF是首選的，因為未非所有患者都展示流體擁塞。HF引起患者的逐步惡化，通常導致心血管死亡。因此，大量患者在診斷后1至5年內死亡。然而，其他人可長期保持穩定。HF是與由心肌梗塞或再灌注損傷引起的心臟缺血極其不同的疾病。

HF的癥狀包括疲勞、虛弱、心跳加快或心律不齊、呼吸短促、持續咳嗽或喘鳴(wheezing)、下肢或腹部腫脹、因液體潴留導致的突然體重增長、缺乏食欲或惡心以及胸痛。目前，HF的重要診斷測試是綜合2維超聲心動圖(comprehensive?2-dimensional?echocardiogram)與多普勒血流研究，一起確定是否存在結構異常。該測試可測定泵出心室的血液分數(射血分數，EF)，其是心臟功能的重要量度。正常心臟的射血分數是約60％。還可使用一個或多個下列測試：放射性核素心室顯像術、磁共振成像(MRI)、完全血細胞計數、尿分析、血清電解質、糖血紅蛋白和血脂、腎功能和肝功能的測試、甲狀腺功能的測試、胸片和12導聯心電圖(12-lead?electrocardiogram)。此外，可進行生物標記物例如B-型利鈉肽(BNP)的血液測試。BNP響應心肌細胞的拉伸而被上調。因此，高水平BNP標示著心臟處于應激下，并且是心力衰竭的良好指標。然而，在心力衰竭中起作用的其他機制例如炎癥可能不反映在BNP的增加上。

處于發生HF風險中的患者的早期鑒定可防止快速進展。因此，優選能夠在心力衰竭實際發生之前鑒定其中可能會發生心力衰竭的那些患者。此外，優選能夠鑒定患有心力衰竭的那些患者，所述患者處于發生嚴重并發癥或早產兒死亡的風險中。

目前的方法可以可靠地排除HF，但不能可靠地證明HF的存在，它們也不能預測已確定的HF的后果。因此存在對用于預測HF癥狀發作的可能性和評估疾病的嚴重度、分期和/或預測已確定的心力衰竭的后果的簡單可靠方法的需要。

為了發現反映在心力衰竭中起作用的其他機制的另外的生物化學標志物，進行微陣列研究以確定與保持代償的高血壓大鼠相比較在發展至心力衰竭的高血壓大鼠中上調的基因(Schroen等人(2004)Circ.Res.95(5):515-22.)。在發展至心力衰竭的大鼠中最強勁上調的基因是β-半乳糖苷-結合凝集素即半乳凝素-3。該發現被Sharma等人在研究中證實，所述研究顯示高水平的半乳凝素-3預示在高血壓的大鼠模型中心力衰竭發展(2004Circulation?110(19):3121-8)。該研究還顯示外源地應用的半乳凝素-3能夠誘發心力衰竭和過量膠原沉積。最近，人血漿和血清中半乳凝素-3的濃度與HF的嚴重度相關聯，參見國際專利公開案No.WO2005/040817和相應的美國專利申請No.10/575,745。

半乳凝素構成特征在于其半乳糖特異性結合的一個蛋白質家族。所有半乳凝素在它們的稱為糖類識別結構域或CRD的結構區域中共有共同的氨基酸序列。目前，已鑒定了15種哺乳動物半乳凝素。一個亞組包括半乳凝素1、2、5、7、10、13、14和15，其各自包含單個CRD。第二亞組包含一個種類即半乳凝素-3，其包含連接至N末端結構域的單個CDR，所述N末端結構域包含重復的短氨基酸序列例如PGA。第三個半乳凝素亞組包括半乳凝素4、6、8、9和12，其各自包含通過可變長度的連接體連接的兩個CRD。全部半乳凝素具有顯著的氨基酸序列同源性，并且許多出現在人循環系統中。