[發明專利]一種超分子雜化肽類樹狀大分子自組裝體及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201410441436.4
• 申請日: 2014-09-02
• 公開（公告）號: CN104195176A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: 顧忠偉;徐翔暉;李蕓焜;簡也挺;李亞超;鐘單;張志軍
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C12N15/87
• 分類號: C12N15/87;A61K47/34;A61K49/00;A61K49/12
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 曾曉波

技術領域

本發明屬于生物材料領域，涉及一種超分子雜化肽類樹狀大分子自組裝體。

技術背景

肽類樹狀大分子由于其良好的生物相容性以及外圍具有豐富的官能團等特征，在生物醫學領域具有廣泛的應用。在其眾多的應用方向中，肽類樹狀大分子外圍官能團的數量通常都是影響其應用效果的關鍵因素之一，為了獲得更多的外圍官能團，通常的做法是增加肽類樹狀大分子的代數，然而，增加肽類樹狀大分子的代數的生產成本和制作難度都會大大增加且材料的毒性也會增加，不利于其推廣應用。在實際應用中將肽類樹狀大分子做出球形分子，可以在一定程度上增加其外圍的官能團數量，然而，即使在球形肽類樹狀大分子中，由于其內核也是通過有機官能團與外圍的氨基酸相連接的，而其內核的官能團的數量是極其有限的，因此，其對增加外圍官能團的作用也是有限的。

發明內容

針對上述問題，本發明進行了大量的研究發現：隨著人們對超分子自組裝相關技術的不斷研究和發展，超分子自組裝已成為構建多功能新型納米材料的重要途徑，然而，對肽類樹狀大分子進行超分子自組裝特別是將肽類樹狀大分子與無機納米粒子進行自主裝的相關研究還十分少見。另一方面，無機納米粒子，如：由于其特有的納米功能特性，在生物醫學領域的應用也日益廣泛，然而，將無機納米粒子與結合以獲得多功能化的生物材料的研究也十分罕見。因此，本發明專門設計了一種超分子自組裝策略來將肽類樹狀大分子和無機納米粒子完美地結合在一起，獲得了具有多功能的超分子雜化肽類樹狀大分子自組裝體且通過自組裝使用低代數的肽類樹狀大分子即可獲得外圍具有大量官能團的自組裝體，能夠達到甚至超過高代數的肽類樹狀大分子的效果。同時，超分子雜化自組裝策略豐富和完善了以往樹狀大分子組裝體的功能；在實現生物活性分子（如基因、藥物）控制釋放的同時可利用無機內核進行成像與示蹤。

本發明通過以下技術方案來實現：

一種功能化的肽類樹狀大分子，具有核心分子和扇形的外圍骨架，其核心分子中具有能夠與無機納米粒子產生配位作用的功能基團或其前體化合物。

作為可選方式，在上述功能化的肽類樹狀大分子中，所述能夠與無機納米粒子產生配位作用的功能基團或前體化合物為巰基、二硫鍵、酚羥基、多個羧基或羥基、能夠與無機納米粒子表面對應的功能基團產生主客體配位作用(如環糊精-金剛烷配位)的基團。所述巰基、酚羥基、多個羧基或羥基（所述二硫鍵經還原后）能夠提供孤對電子從而與無機納米粒子中的原子空軌道（如金屬原子的空軌道）發生配位作用，從而實現肽類樹狀大分子與無機納米粒子的配位結合，達到多功能化。

作為可選方式，在上述功能化的肽類樹狀大分子中，所述扇形的外圍骨架是以氨基酸為重復單元的。進一步的，所述氨基酸重復單元為谷氨酸、賴氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、精氨酸、組氨酸中的至少一種。

作為可選方式，在上述功能化的肽類樹狀大分子中，所述肽類樹狀大分子的代數為一代、二代或三代。優選為二代。

作為可選方式，在上述功能化的肽類樹狀大分子中，所述肽類樹狀大分子外圍修飾有帶正電荷的基團。使肽類樹狀大分子外圍帶有正電荷能夠有效的實現DNA的壓縮和裝載，同時電荷相斥能夠避免聚集,從而保證較好的分散性，便于其在基因載體中的應用。

作為可選方式，在上述功能化的肽類樹狀大分子中，所述肽類樹狀大分子外圍的氨基酸為賴氨酸，精氨酸，組氨酸中的至少一種。

作為可選方式，在上述功能化的肽類樹狀大分子中，所述肽類樹狀大分子的結構式如下：

其中，R1代表扇形分子的核心分子與無機納米粒子作用的位點部分，m代表核心分子的官能度，核心分子的官能度為1或2；K為肽類樹狀大分子氨基酸骨架，R為正電荷氨基酸用于肽類樹狀大分子外圍官能團修飾，K與R可以相同，也可以不同，G1.0和G2.0分別表示一代和二代肽類樹狀大分子。

作為可選方式，在上述功能化的肽類樹狀大分子中，所述核心分子中R1為-S-S-或HS-。所述核心分子中Rm中含有的基團可以為-OH或-COOH。R為賴氨酸，精氨酸，組氨酸中的至少一種。

本發明還提供了一種超分子雜化肽類樹狀大分子自組裝體，包括無機納米粒子內核和肽類樹狀大分子，所述肽類樹狀大分子通過配位作用組裝在所述無機納米粒子外圍。

作為可選方式，在上述超分子雜化肽類樹狀大分子自組裝體中，所述配位作用的方式為金屬-巰基配位、螯合配位、主客體配位中的一種。