[發明專利]N-乙酰天門冬氨酰谷氨酸二肽制劑在海洛因成癮治療中的應用

無效

• 申請號: 201410437809.0
• 申請日: 2014-08-29
• 公開（公告）號: CN104162142A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 周文華;朱華強;樓忠澤;劉惠芬;符丹
• 申請（專利權）人: 寧波市微循環與莨菪類藥研究所
• 主分類號: A61K38/05
• 分類號: A61K38/05;A61P25/36
• 代理公司: 寧波誠源專利事務所有限公司 33102
• 代理人: 張一平

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，尤其涉及一種用于治療海洛因成癮的二肽制劑及其鼻腔給藥方式。

背景技術

N-乙酰天門冬氨酰谷氨酸(N-acetylaspartylglutamate，NAAG)是1965年發現的在哺乳動物中樞神經系統含量很高且具有腦區特異分布的二肽分子(Curatolo?et?al.,1965；Miyamoto?et?al.,1966)，80年代以后NAAG被鑒定為一種肽類的神經遞質(Westbrook?et?al.,1986；Trombley?et?al.,1990)。內源性的NAAG從突觸囊泡釋放到突觸間隙后，可被位于星形膠質細胞上的谷氨酸羧肽酶II和III(Glutamate?carboxypeptidase?II?and?III，GCPII?and?III)水解生成N-乙酰天門冬氨酸和谷氨酸(Robinson?et?al.,1987)，并被認為是腦內補充谷氨酸的儲備池。作為神經遞質，NAAG又是代謝型谷氨酸受體3亞型(mGluR3)高效激動劑(Wroblewska?et?al.,1997)。研究表明，抑制NAAG肽酶活性可降低其對NAAG的水解，一方面減少突觸間隙谷氨酸總水平，另一方面突觸間隙蓄積的NAAG有效激活突觸前膜上的mGluR3，減少突觸前膜谷氨酸的興奮性釋放。因此，NAAG肽酶的抑制劑或外源性的NAAG已經用來研究治療多種谷氨酸過度興奮誘導的疾病，并發現其在精神分裂癥、肌萎縮側索硬化、外傷性腦損傷和前列腺癌等動物模型中具有潛在的治療效果。

藥物成癮是一種以復吸為特征的慢性腦病，高居不下的復吸率成為臨床上治療成癮的重點和難點。神經生物學的研究表明：吸食可卡因、海洛因等藥物導致人或動物大腦腹側被蓋區到伏隔核的多巴胺能投射的增加，并可能與其他神經遞質如谷氨酸、乙酰膽堿等相互作用，隨后發展成對藥物的成癮(Wise,2004；Calabresi?et?al.,2000)。而大腦內側前額皮層到伏隔核的谷氨酸能投射是可卡因和海洛因等成癮性藥物復吸的共同作用基礎(McFarland?et?al.,2003；LaLumiere?et?al.,2008)。已有證據顯示，抑制伏隔核內谷氨酸的興奮能夠降低可卡因和海洛因的復吸(Tzschentke?et?al.,2003；Kalivas?et?al.,2009)，但是目前仍然缺乏一種針對藥物復吸的高效、特異又副作用小的藥物。前面已經闡述，外源性補充NAAG通過作用于突觸前膜上的mGluR3，從而減少谷氨酸過多的釋放。研究發現，外源性補充NAAG或NAAG的肽酶抑制劑能夠降低可卡因引燃誘導的大鼠復吸行為(Xi?et?al.,2010b；Peng?et?al.,2010)，對于大鼠可卡因自身給藥行為則沒有影響(Xi?et?al.,2010a)，提示了NAAG在可卡因復吸中可能的治療作用。相比較同類的mGluR2/3的激動劑LY379268，NAAG對于自然獎賞物的覓食行為和蔗糖的渴求均沒有影響，顯示其對藥物成癮治療的特異性和相對少的副作用(Xi?et?al.,2010b)。

海洛因和可卡因在成癮和復吸的神經環路上有一些共同的作用機制，但是兩者在成癮和復吸的表觀遺傳學、mRNA水平、神經肽水平和蛋白水平等方面存在著諸多差異(Kreek?MJ.,2011)。例如：可卡因通過抑制伏隔核多巴胺轉運體的重攝取，從而導致伏隔核多巴胺的釋放增多(Budygin?EA.,2002)；而海洛因則是作用于伏隔核多巴胺神經元上的μ-阿片受體，間接的促進伏隔核多巴胺的釋放。臨床治療中，治療可卡因成癮的藥物雙硫侖未用于治療海洛因成癮；而能夠治療海洛因復吸的替代藥物美沙酮，并不能治療可卡因復吸(Kreek?MJ.,2011)。目前，我們國家的吸毒人群仍以海洛因患者為主，NAAG能否用于海洛因成癮和復吸治療的研究還未有報道，并且存在NAAG口服利用率低下等實際應用問題。

發明內容

本發明所要解決的一個技術問題是針對現有技術現狀提供一種副作用小的用于治療海洛因成癮的二肽制劑。

上述新應用是N-乙酰天門冬氨酰谷氨酸二肽制劑的戒毒用途，具體是N-乙酰天門冬氨酰谷氨酸二肽制劑在治療海洛因成癮中的應用。

本發明所要解決的另一個技術問題是針對現有技術現狀提供一種利用率高的治療海洛因成癮的二肽制劑的鼻腔給藥方式。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：該N-乙酰天門冬氨酰谷氨酸二肽制劑在海洛因成癮治療中的應用。

進一步地，所述N-乙酰天門冬氨酰谷氨酸二肽制劑在海洛因成癮階段治療中的應用。