[發(fā)明專利]一種包含四苯乙烯衍生物的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410437738.4
• 申請(qǐng)日: 2014-08-29
• 公開（公告）號(hào): CN104224775B
• 公開（公告）日: 2017-03-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣興宇;陳雯雯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)家納米科學(xué)中心
• 主分類號(hào): A61K31/404
• 分類號(hào): A61K31/404;A61K31/44;A61K31/14;A61K31/085;A61K31/198;A61K31/277;A61K31/194;A61P31/04
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司11332
• 代理人: 鞏克棟,楊晞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種包含四苯乙烯衍生物的藥物組合物，具體涉及包含苯環(huán)上具有對(duì)位取代基的四苯乙烯衍生物的藥物組合物。

背景技術(shù)

現(xiàn)有抗菌藥物具有多種類型，包括β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類、糖肽類和四環(huán)素類等。隨著臨床抗菌藥物的使用甚至是濫用，抗菌藥物耐藥性問題越來越嚴(yán)重。近年超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)更是引起了人們的極大恐慌。因此對(duì)抗耐藥抗菌藥物的研發(fā)仍然是迫在眉睫。

除了細(xì)菌耐藥性這一待解決難題外，抗浮游細(xì)菌或生物膜細(xì)菌也是本領(lǐng)域一個(gè)懸而未決的問題。一直持續(xù)到20世紀(jì)80年代末期，人們對(duì)細(xì)菌的認(rèn)識(shí)也僅限于細(xì)菌處于單細(xì)胞生物時(shí)期的生命活動(dòng)狀態(tài)。然而，隨著對(duì)細(xì)菌致病機(jī)制的深入了解，越來越多的研究人員發(fā)現(xiàn)，一些慢性和難治的感染性疾病與浮游細(xì)菌粘附到受體表面后形成生物膜的狀態(tài)有關(guān)。這些具有粘附特性的細(xì)菌一旦吸附于物體表面，便開始向菌體外分泌粘液樣物質(zhì)，形成粘膜層，包裹并生活于生物膜之中，生物膜一詞由此而生。研究人員把這類能形成生物膜的細(xì)菌稱為生物膜細(xì)菌，1991年，加拿大國(guó)立水研究所的John?R1Lawrence與薩斯喀徹溫大學(xué)的Douglas?E1Calbdwell和Costerton在研究生物膜結(jié)構(gòu)的項(xiàng)目中，應(yīng)用激光共聚焦掃描顯微鏡技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌生物膜的三維結(jié)構(gòu)，細(xì)菌在生物膜中只占不足1/3，其余部分均是細(xì)菌分泌的粘性物質(zhì)。目前，對(duì)細(xì)菌生物膜的定義是：生物膜是一種微生物細(xì)胞的聚合體，與某一表面呈不可逆轉(zhuǎn)的聯(lián)合并包裹在主要由多糖物質(zhì)組成的基質(zhì)中。

浮游細(xì)菌與生物膜細(xì)菌在形態(tài)和生理特性上與普通細(xì)菌均有著顯著的區(qū)別。生物膜細(xì)菌由于膜的包裹，其對(duì)抗菌藥物的抵抗力要比自由存在的單個(gè)細(xì)菌高1000倍以上，并且用常規(guī)的消毒方法很難將其除掉。生物膜內(nèi)的表層菌與里層菌，也存在著較大差異。表層菌與浮游菌相似，它們易獲得氧氣，代謝物也易于排泄，故代謝率較高，菌體體積亦較大。里層菌則不同，它們對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的獲取和代謝物的排泄，只能通過周圍的間質(zhì)水道進(jìn)行，代謝率較低，里層菌多處于休眠狀態(tài)，一般不進(jìn)行頻繁分裂，菌體體積較小。由于表層和里層細(xì)菌的代謝方式不同，它們對(duì)環(huán)境的反應(yīng)亦不同。里層細(xì)菌對(duì)環(huán)境變化多不敏感，尤其是對(duì)抗菌藥物的敏感性顯著降低。

現(xiàn)在已知，生物膜細(xì)菌可在人體組織如牙齒、牙齦、皮膚、肺、尿道及其他器官的表面形成生物膜，引起諸如牙周病、齲齒、慢性支氣管炎、敗血病、血栓性靜脈炎、難治性肺部感染和內(nèi)膜炎等疾病。細(xì)菌生物膜一般不在液體中形成，但當(dāng)含有營(yíng)養(yǎng)成分的液體被細(xì)菌污染后，液體流經(jīng)的物體表面，就可形成細(xì)菌生物膜。這些細(xì)菌還可在人體內(nèi)人工醫(yī)療裝置(如隱型眼鏡、人工關(guān)節(jié)和心臟人工瓣膜)等無生命物體的表面形成生物膜。此外，生物膜細(xì)菌還可污染與人類生活相關(guān)的設(shè)拖，如空調(diào)系統(tǒng)、供水系統(tǒng)和食品加工設(shè)備等，由此造成傳染病的流行。據(jù)估計(jì)，大約65％人類細(xì)菌性感染是由生物膜細(xì)菌引起的。

由此可見，本領(lǐng)域需要一種抗菌藥物，其不僅能夠抵抗普通細(xì)菌，同時(shí)也能抵抗多藥耐藥細(xì)菌，特別地，其還能夠抵抗浮游細(xì)菌和生物膜細(xì)菌。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提出一種包含四苯乙烯衍生物的藥物組合物，所述四苯乙烯衍生物不僅能夠抵抗普通細(xì)菌，同時(shí)也能抵抗多藥耐藥細(xì)菌，特別地，其還能夠抵抗浮游細(xì)菌和生物膜細(xì)菌，并且能夠治愈普通菌和多藥耐藥菌感染的動(dòng)物模型。

為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供一種包含四苯乙烯衍生物的藥物組合物，其包含四苯乙烯衍生物和藥學(xué)上可接受的輔料。所述四苯乙烯衍生物具有四苯乙烯結(jié)構(gòu)，所述四苯乙烯結(jié)構(gòu)中至少一個(gè)苯環(huán)上有取代基。例如，所述四苯乙烯結(jié)構(gòu)中的一個(gè)苯環(huán)有取代基；所述四苯乙烯結(jié)構(gòu)中的任意兩個(gè)苯環(huán)有取代基；所述四苯乙烯結(jié)構(gòu)中的三個(gè)苯環(huán)有取代基；所述四苯乙烯結(jié)構(gòu)中的四個(gè)苯環(huán)有取代基。

所述藥學(xué)上可接受的輔料為崩解劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、懸浮劑、矯味劑以及任意一種在藥學(xué)領(lǐng)域中藥物活性成分形成劑型時(shí)所需要的添加劑，且所述輔料與本發(fā)明的四苯乙烯衍生物是生物相容性的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可從本領(lǐng)域內(nèi)的已知輔料中進(jìn)行選擇。

所述苯環(huán)上的取代基為對(duì)位取代基。所述取代基為-OR、聚二醇基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和/或取代乙烯基。

其中，-OR取代基中的R基團(tuán)選自氫、烷基、季銨基烷基或聚氨基酸N-羰基烷基。

優(yōu)選地，所述烷基為甲基；

優(yōu)選地，所述季銨基烷基為N,N,N-三甲基銨-丙基，這種情況下-OR基團(tuán)的結(jié)構(gòu)如式1所示：