[發(fā)明專利]化合物MEAN在制備抗HBV的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410437621.6
• 申請日: 2014-08-31
• 公開（公告）號: CN104208065A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳智;楊英;劉艷寧;鄭敏
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: A61K31/473
• 分類號: A61K31/473;A61P31/20;A61P1/16;A61P29/00
• 代理公司: 杭州中成專利事務(wù)所有限公司 33212
• 代理人: 朱瑩瑩

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及靶向人PTB(polypyrimidine?tract-binding?protein)蛋白的化合物MEAN(6-methoxyethylamino-numonafide)的新的藥用用途，具體涉及靶向人PTB蛋白的新化合物MEAN在制備抗HBV的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

已知乙型肝炎是嚴重威脅人類健康的傳染病之一。乙肝病毒(Hepatitis?B?Virus，HBV)，屬于噬肝性病毒科小DNA病毒。該病毒于1965年被丹娜(Dane)發(fā)現(xiàn)，并將其命名為丹娜(Dane)顆粒(Seeger?and?Mason2000)。HBV呈全球性分布，目前世界上約有3.5億HBV慢性攜帶者，每年約有100萬人死于HBV引起的疾病。我國屬于HBV感染的高流行區(qū)域。2012年《中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》顯示，2011年病毒性肝炎的發(fā)病率是102.34/10萬，死亡率是0.06/10萬和病死率是0.34％，2011年病毒性肝炎發(fā)病人數(shù)是1372344人和死亡人數(shù)830人；其中，2007年《中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》顯示乙肝病毒表面抗原攜帶率高達9.8％，總?cè)藬?shù)高達1億多人。核苷類藥物(NAs)及干擾素是目前美國FDA批準可用于臨床治療乙型肝炎的兩類藥物。治療目標應(yīng)是最大限度地清除或長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟病理性惡化及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。HBV的持續(xù)存在和不斷復(fù)制是導(dǎo)致病情進展的關(guān)鍵因素，因此，抗HBV治療是控制乙肝病情發(fā)展的關(guān)鍵手段。

由于慢性乙型肝炎感染需要長期應(yīng)用，加之NAs耐藥形勢嚴峻，干擾素治療無應(yīng)答現(xiàn)象，嚴重地限制了這兩類藥物的使用。由于耐藥性和免疫應(yīng)答失敗，加之cccDNA無法清除，這兩類藥物很難根治乙型肝炎。另外，HBV活動與宿主細胞密切相關(guān)，HBV在細胞內(nèi)的寄生過程及后果既直接或間接影響宿主細胞的功能，也影響機體的整體功能。抑制HBV的復(fù)制循環(huán)過程不可避免地會影響正常細胞的功能，產(chǎn)生副作用。因此，目前醫(yī)藥界迫切的需求一種針對HBV感染的而且副作用較小的特效藥物問世，以改善HBV相關(guān)惡性疾病的治療效果。

開發(fā)新靶標及非核苷類似物是解決上述問題的關(guān)鍵。目前尚未有非核苷類抗HBV小分子藥物被批準用于HBV感染的治療。隨著人們對HBV發(fā)病機理的深入研究，抗HBV藥物開發(fā)靶標已經(jīng)從病毒吸附、DNA復(fù)制、組裝、釋放各個環(huán)節(jié)相關(guān)蛋白、酶等，延伸到人類自身相應(yīng)靶標。人體內(nèi)蛋白如(PTB)是HBV復(fù)制重要的輔助因子，體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)PTB在黃病毒科內(nèi)在性核糖體插入位點(internal?ribosome?entry?sites,IRES)調(diào)節(jié)的翻譯起始中起著重要作用，PTB表達量減少可能是破壞HBV轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)元件(posttranscriptional?regulatory?element,PRE)功能的主要原因，干擾PTB輔助因子的功能，能有效的抑制HBV復(fù)制，因此以PTB為藥物靶點，是開發(fā)新型抗HBV藥物的理想方向。

化合物MEAN(6-methoxyethylamino-numonafide)是新合成的一類numonafide化合物，該化合物的合成路徑文獻已有報道(John?T.Norton,Anti-Cancer?Drugs2008,19(11))，但其抗病毒活性未見報道，本發(fā)明提供化合物MEAN(6-methoxyethylamino-numonafide)抗HBV活性的新用途。

化合物MEAN(6-methoxyethylamino-numonafide)的結(jié)構(gòu)式如下：

分子量：342.18。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是要提供具有靶向人PTB的抗HBV功能的化合物MEAN的應(yīng)用。

式(1)所示化合物MEAN(6-methoxyethylamino-numonafide)在制備抗HBV制劑或藥物中的應(yīng)用。

化合物MEAN在制備抑制細胞分泌HBsAg的藥物中的應(yīng)用。

化合物MEAN在制備抑制細胞分泌HBeAg的藥物中的應(yīng)用。

化合物MEAN在制備治療乙型肝炎的制劑或藥物中的應(yīng)用。

一種抗HBV制劑，包括濃度為8μM，4μM或2μM的化合物MEAN。優(yōu)選的，所述制劑中化合物MEAN濃度為8μM。該優(yōu)選濃度，為在安全劑量下抑制病毒效果最明顯的濃度。

化合物MEAN在制備以PTB蛋白為靶標的藥物中的應(yīng)用。

化合物MEAN在制備以人PTB蛋白為靶標的藥物中的應(yīng)用。