[發明專利]一種5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410437551.4
• 申請日: 2014-08-29
• 公開（公告）號: CN104262246B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發明（設計）人: 張杰;賀浪沖;潘曉艷;盧聞;張濤;王嗣岑;董金云;蘇萍
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;A61K31/496;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司61200
• 代理人: 陸萬壽

1.一種5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑，其特征在于，具有如下結構式：

其中，R₁為叔胺基團，R₂為單取代基或雙取代基，取代基為叔胺基或鹵素。

2.如權利要求1所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑，其特征在于，所述的R₁為嗎啉基、環丙基胺基、二異丙基胺基、二乙胺基、異丙基胺基或N,N-二甲基乙二胺基團。

3.如權利要求1或2所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑，其特征在于，所述的R₂為單取代基時，取代基位于苯環上羧基的間位；

所述的R₂為雙取代基時，兩個取代基相同或不同，取代位置相鄰或相間。

4.權利要求1-3中任意一項所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)5-溴煙酸和不同的胺通過酰氯反應得到不同的5-溴煙酰胺類化合物；

2)不同的5-溴煙酰胺類化合物和對羧基苯硼酸通過SUZUKI偶聯反應得到不同的4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸；

3)含取代基的苯甲酰哌嗪的制備：含不同取代基的苯甲酸和特戊酰氯反應生成混合酸酐中間體，再和哌嗪反應得到含不同取代基的苯甲酰哌嗪；

4)不同的4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸與含不同取代基的苯甲酰哌嗪通過混合酸酐方法得到5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑。

5.根據權利要求4所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的具體操作為：將5-溴煙酸溶于無水氯化亞砜中，進行回流反應，反應完后，減壓旋除氯化亞砜，得到5-溴煙酰氯；將不同的胺溶于無水二氯甲烷中；在冰浴條件下，滴加5-溴煙酰氯的無水二氯甲烷溶液；滴加完后，撤去冰浴，升至室溫反應過夜；反應結束后，用二氯甲烷萃取，洗滌，然后有機相用無水硫酸鈉干燥；再經柱色譜分離，得到5-溴煙酰胺類化合物；

所述步驟2)的具體操作為：將5-溴煙酰胺類化合物、對羧基苯硼酸、四三苯基膦鈀及碳酸銫溶于乙腈和水的混合溶液中，升溫至90℃反應48小時，反應完后抽濾，濾液冷卻至室溫后用鹽酸調節pH至析出固體，過濾，得4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸。

6.根據權利要求4所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟3)的具體操作為：將含不同取代基的苯甲酸溶于無水二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，在室溫下攪拌至澄清，然后反應4小時，得混合酸酐中間體；反應完后，一次性加入哌嗪的無水乙醇溶液，在室溫下反應過夜，反應結束后，加濃鹽酸，然后用二氯甲烷萃取，棄去二氯甲烷相，水相用氫氧化鈉調至堿性，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥有機相，得含不同取代基的苯甲酰哌嗪；

所述步驟4)的具體操作為：將4-[5-(胺基羰基)吡啶-3-基]苯甲酸和4-甲基嗎啉依次加入到無水二氯甲烷中，在冰浴條件下，向其中滴加氯甲酸異丁酯的二氯甲烷溶液，在0℃下反應30～40min；反應完后，在冰浴條件下，滴加含不同取代基的苯甲酰哌嗪和4-甲基嗎啉的二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室溫反應過夜，反應結束后，加入二氯甲烷稀釋，洗滌，然后有機相用無水硫酸銨干燥，再經柱色譜分離純化，得5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑。

7.根據權利要求4所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特征在于，所述的對羧基苯硼酸的制備步驟為：對溴甲苯通過格式反應制備格式試劑，格式試劑與硼酸三甲酯反應得到對甲基苯硼酸酯，對甲基苯硼酸酯水解得到對甲基苯硼酸，對甲基苯硼酸氧化得到對羧基苯硼酸。

8.權利要求1-3中任意一項所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑在制備Bcr-Abl抑制劑藥物中的應用。

9.權利要求1-3中任意一項所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用。

10.如權利要求9所述的應用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為治療白血病的藥物。