[發明專利]一種治療仔豬葡萄球菌性滲出性皮炎的組合物

有效

• 申請號: 201410430870.2
• 申請日: 2014-08-28
• 公開（公告）號: CN104147044B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 楊青;許道軍
• 申請（專利權）人: 湖南農業大學
• 主分類號: A61K31/573
• 分類號: A61K31/573;A61K31/545;A61K33/30;A61K9/10
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所43114
• 代理人: 歐陽迪奇

技術領域

本發明涉及一種獸醫外用藥物，特別涉及一種治療仔豬葡萄球菌性滲出性皮炎的組合物。

背景技術

豬葡萄球菌性滲出性皮炎又稱“油皮病”，本病是多由豬葡萄球菌感染引起。該病多發于仔豬，特別是初產母豬的仔豬發病率高。發病率在10％～50％左右，常規的抗生素治療效果較差，治愈率低，病死率可達50％以上。部分病豬雖然最終治愈，但是表現為持續消瘦和生長速度緩慢。該病先是仔豬吻突及眼臉出現點狀紅斑，后轉為黑色航皮，接著全身出現油性粘粘膠樣滲出，氣味惡臭，滲出物干燥結塊貼于皮膚上形成黑色痂皮，痂皮剝離后露出桃紅色的真皮組織。患病豬體表淋巴結腫大，輸尿管擴張，腎盂及輸尿管積聚粘液樣尿液，有的仔豬不會吮乳，有的出現四肢關節腫大，不能站立。病死的仔豬消瘦,結膜蒼白,體表皮膚有大量的皰疹、破潰和化膿、結痂等,皮下呈現漿液性炎癥。病豬最終出現呼吸困難、衰弱、脫水、敗血死亡。

葡萄球菌感染造成豬滲出性皮炎的主要致病機理是致病葡萄球菌產生的表皮脫落毒素所致。目前已知的不同的豬葡萄球菌可以產生至少6種不同的外毒素，根據其抗原性不同，分別命名為ExhA、ExhB、ExhC、ExhD、ShetA和ShetB。脫落毒素是一類胞外蛋白，大小為30kDa左右。表皮脫落毒素先與受體GM4樣糖脂類物質相結合，然后特異性地破壞橋粒芯糖蛋白1(Desmoglein?1，Dsg1；Fudaba等，2005)，當Desmoglein?1蛋白被破壞后，表皮細胞則會分離，特別是上部的棘細胞層中的細胞分離(Fudaba等，2005)。豬葡萄球菌脫落毒素可引起細胞間連接斷裂，導致細胞的固縮和死亡。從而使細菌在表皮內迅速擴散并進入表皮深層，造成表皮脫落，且常伴有大量的皮脂分泌物和漿液滲出物(Andresen等，1993)。

最初的皮膚損傷為表皮棘層細胞局部破損，然后損傷蔓延到毛囊，導致化膿的毛囊炎；皮脂腺過度分泌，然后脂肪滲出堆積在損傷的皮膚上，發生嚴重的表皮破損和潰瘍；表面的滲出物干燥后皮膚會出現深裂縫，形成龜裂，損傷擴大，然后損傷面發生聯合；腎上皮細胞變性脫落，造成脫水；豬只因脫水、缺少血漿蛋白和電解質而死亡。

最近研究表明橋粒芯糖蛋白1的損傷不僅造成表皮的脫落，而且造成嚴重的免疫疾病，除了損害物理屏障，desmoglein?1喪失可能更直接地調控了控制免疫反應的基因表達，促成了過敏(Samuelov?L等，2013)。該研究的結果表明，表皮脫落毒素造成的橋粒芯糖蛋白1破壞，不僅造成了皮膚完整性破壞和滲出，更為嚴重的是由于橋粒芯糖蛋白1功能缺失造成皮膚局部的免疫反應紊亂，更直接地調控了控制免疫反應的基因表達，造成嚴重的過敏、濕疹以及代謝紊亂。這一研究的結果為我們全面認識豬葡萄球菌造成的滲出性皮炎的致病機理提供了基礎。

基于目前的研究基礎，我們認為豬葡萄球菌性滲出性皮炎的發病機理可以分為3個方面：1)豬葡萄球菌感染造成機體大面積的表皮脫落，發炎，大量的滲出造成機體的水鹽代謝失衡；2)皮膚完整性破壞造成其它微生物的繼發感染，加重炎癥反應的發生；3)脫落毒素對橋粒芯糖蛋白1的破壞，造成皮膚局部的免疫反應紊亂，造成嚴重的濕疹、過敏和代謝紊亂。這三個方面的致病機理共同造成了豬葡萄球菌滲出性皮炎的高致死率和治愈率。

在目前的豬滲出性皮炎的治療中，多是依靠單純的抗生素注射來進行治療，臨床上治療效果很差，對于已經出現明顯癥狀的患病豬的治愈率則更差，治愈率不到30％。分析其原因，主要是因為抗生素注射治療雖然能夠快速的殺死機體的葡萄球菌，抑制了這些細菌在機體內的進一步危害。但是從上述的研究中，我們知道，豬葡萄球菌所分泌的表皮脫落毒素還在繼續發揮作用，即使表皮脫落毒素被機體清除，但是它導致的橋粒芯糖蛋白1破壞所造成的表皮脫落、免疫紊亂等其它后果還在繼續發揮作用。而且由于表皮脫落所造成的局部皮膚完整性破壞，為其它微生物的繼發感染提供了機會。

同時采用抗生素來進行治療的另一弊端就是葡萄球菌感染多發生在表皮部分，采用抗生素注射時藥液分布于全身，且抗生素而在真皮層藥物濃度低，往往很難達到有效治療濃度。造成抗生素治療失敗的主要原因是雖然抗生素能夠快速殺死葡萄球菌，但是葡萄球菌分泌的外毒素脫落毒素并未及時的清除，并且脫落毒素造成的橋蛋白破壞所引起的免疫反應以及表皮脫落等后果并會因為葡萄球菌的清除而終止，因此單純的依靠抗生素來殺死細菌的治療方法只能在葡萄球菌感染前期，及機體剛感染時發揮作用。而當機體已經發生部分表皮脫落時，或出現大面積的表皮脫落時，單純的采用抗生素來進行治療是遠遠不夠的。