[發(fā)明專(zhuān)利]一種基于芳香五元環(huán)分子骨架能夠穩(wěn)定RNA G-四聯(lián)體的新型抗腫瘤化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410430120.5
• 申請(qǐng)日: 2014-08-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104230834A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曾華強(qiáng);鄭希;張焜;余林;A·H·康尼;周代營(yíng);黃華容;馬文亮;劉加強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣東工業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D259/00
• 分類(lèi)號(hào): C07D259/00;C07D403/14;A61K31/395;A61K31/4192;A61P35/00;A61K47/22
• 代理公司: 廣州粵高專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 林麗明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種基于芳香五元環(huán)分子骨架能夠穩(wěn)定RNA?G-四聯(lián)體的新型抗腫瘤化合物。?

背景技術(shù)

惡性腫瘤是危害人類(lèi)健康的最主要疾病之一，全球每年惡性腫瘤新發(fā)病例約1090萬(wàn)，而每年因惡性腫瘤而死亡的患者約670萬(wàn)，因此，腫瘤的防治是醫(yī)藥界的重大課題。相應(yīng)的抗腫瘤藥物的研究與開(kāi)發(fā)一直是化學(xué)家和藥物學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)。抗腫瘤藥物的研發(fā)經(jīng)過(guò)多年的研究探索發(fā)生了巨大的變化；以前臨床治療上常用的抗腫瘤藥物主要是細(xì)胞毒類(lèi)藥物，這類(lèi)抗腫瘤藥具有選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥等缺點(diǎn)；近年來(lái)隨著生命科學(xué)研究的飛速進(jìn)展，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過(guò)程的逐步被闡明，以一些與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點(diǎn)，選擇性作用于這些特定靶點(diǎn)，尋找高效、高選擇性、毒副作用小的抗腫瘤藥物或新型先導(dǎo)化合物已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開(kāi)發(fā)的重要方向。?

四聯(lián)體(G-quadruplex、G-tetrads)是一種由富含鳥(niǎo)嘌呤的核酸序列所構(gòu)成的四股型態(tài).多年來(lái)，科學(xué)家一直在人類(lèi)活體細(xì)胞中尋找這一結(jié)構(gòu)。在2013年《Nature?Chemistry》雜志上，劍橋大學(xué)的科學(xué)家通過(guò)計(jì)算機(jī)模型合成實(shí)驗(yàn)室中的實(shí)驗(yàn)，終于在人類(lèi)癌細(xì)胞中，使用熒光生物標(biāo)記技術(shù)首次證實(shí)了這一假設(shè)。該研究證實(shí)了DNA復(fù)制過(guò)程與四鏈體濃度間的顯著聯(lián)系。研究表明，四鏈體是更可能發(fā)生在快速分裂的細(xì)胞，比如腫瘤細(xì)胞的基因中。因而通過(guò)合成分子來(lái)靶向這些四鏈體，并遏制這些DNA結(jié)構(gòu)，可以用來(lái)阻止細(xì)胞復(fù)制DNA，進(jìn)而阻止細(xì)胞分裂和失控的癌細(xì)胞的增殖。在可見(jiàn)的未來(lái)的個(gè)性化治療中，靶向四鏈體來(lái)治療癌癥具有廣泛前景。?

最近Lingner和Blasco的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了在哺乳動(dòng)物體內(nèi)端粒DNA到TERRA的轉(zhuǎn)錄。TERRA的存在可能揭示一個(gè)新的水平的規(guī)則和對(duì)染色體末端的保護(hù)，這便利于有價(jià)值的觀察基礎(chǔ)的生物過(guò)程，例如，癌癥和老化。揭示這些端粒RNA的結(jié)構(gòu)和功能對(duì)于理解端粒生物學(xué)和與端粒有關(guān)的疾病是有必要的。事實(shí)上，我和其他人已經(jīng)通過(guò)核磁和X射線晶體學(xué)展示了人類(lèi)端粒RNA形成G4結(jié)構(gòu)。Yan和他的同事研究同樣確定了人類(lèi)端粒RNA可以在?活體細(xì)胞形成一個(gè)生物分子G4結(jié)構(gòu)。Neidle的研究小組報(bào)道了一些小分子，這些小分子在端粒DNA和RNA?G4結(jié)構(gòu)中的識(shí)別中有不錯(cuò)的特異性，并且二聚的RNA?G4結(jié)構(gòu)的晶體結(jié)構(gòu)顯示吖啶配位體被夾在兩個(gè)RNA的中間。Balasubramanian也報(bào)道了小分子在100摩爾當(dāng)量端粒DNA競(jìng)爭(zhēng)物的存在下能有選擇的識(shí)別端粒RNA?G4結(jié)構(gòu)，并且隨后使用這些分子在人類(lèi)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中能夠呈現(xiàn)和有選擇的打靶RNA?G四聯(lián)體結(jié)構(gòu)。這些數(shù)據(jù)表明小分子有選擇性的直接打靶端粒RNA可以幫助闡明端粒RNA分子的作用。伴隨著惡性癌變，RNA分子可能導(dǎo)致端粒變化，因此端粒RNA在治療癌癥方面也可能有臨床相關(guān)性。相應(yīng)的端粒RNAG4的結(jié)構(gòu)可能構(gòu)成一個(gè)寶貴的藥物靶點(diǎn)，用來(lái)研究直接針對(duì)端粒的新型抗癌劑。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)陽(yáng)離子五聚物。?

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述陽(yáng)離子五聚物在制備抗腫瘤藥物中的作用。?

本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過(guò)以下方案予以實(shí)現(xiàn)的：?

本發(fā)明提供的一種基于芳香五元環(huán)分子骨架的系列衍生物，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式(I):?

式(I)中R1，R2，R3，R4和R5分別獨(dú)立選自：氫原子，鹵素，烷代鹵素，氰基，烷代氰基，三氟甲基，烷基，烯基，炔基，氨基，O，羥基，S，巰基，烷氧基，脂基，酰胺基，脲基，氧代脲基，硫脲基，砜基，亞砜基，磺胺基，疊氮基，烷代烯基，烷代炔基，烷?代氨基，烷代羥基，烷代脂基，烷代砜基，烷代亞砜基，烷代磺胺基，烷代疊氮基，環(huán)狀烷基，環(huán)狀烯基，3-12雜環(huán)，芳香環(huán)或5-12芳雜環(huán)或含雜原子官能團(tuán)的取代基。?

當(dāng)R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H為化合物1；?

為化合物2；?

為化合物3。?

化合物1-3是本發(fā)明基于芳香五元環(huán)分子骨架的系列衍生物中的三個(gè)個(gè)例。該三個(gè)化合物并不能用于限定本發(fā)明所述化合物的保護(hù)范圍。?

本發(fā)明的陽(yáng)離子五聚物對(duì)前列腺癌細(xì)胞的抑制作用比普通細(xì)胞更強(qiáng)，因此可用做制備抗前列腺癌的藥物。?