[發明專利]蒲公英甾醇在制備抗HBV的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410428393.6
• 申請日: 2014-08-27
• 公開（公告）號: CN104208070A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 楊英;陳智;劉艷寧;朱海紅
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P31/20
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 朱瑩瑩

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及靶向人PTB(polypyrimidine?tract-binding?protein)蛋白的一種三萜類化合物的天然產物的藥用用途，具體涉及靶向人PTB蛋白的天然產物蒲公英甾醇(taraxasterol)在制備抗HBV的藥物中的用途。

背景技術

HBV感染已對全球人類健康構成重大威脅。乙肝病毒(Hepatitis?B?Virus，HBV)呈全球性分布，我國屬于HBV感染的高流行區域。乙肝病毒，屬于噬肝性病毒科小DNA病毒。該病毒于1965年被Dane發現，并將其命名為Dane顆粒。HBV復制過程中，產生的cccDNA難以根除，易導致慢性乙型肝炎的產生。流行病學研究證實：HBV感染是慢性肝炎發生的重要因素，同時也是肝硬化、肝癌等嚴重肝病發生的主要病因。2012年《中國衛生統計年鑒》顯示，2011年病毒性肝炎的發病率是102.34/10萬，死亡率是0.06/10萬和病死率是0.34％，2011年病毒性肝炎發病人數是1372344人和死亡人數830人。由于慢性乙型肝炎感染需要長期應用，加之核苷類藥物(NAs)耐藥形勢嚴峻，干擾素治療無應答現象，嚴重地限制了美國FDA批準的兩類抗HBV藥物的使用。HBV的持續存在和不斷復制是導致病情進展的關鍵因素，因此，抗HBV治療是控制乙肝病情發展的關鍵手段。

由于慢性乙型肝炎感染需要長期應用，加之NAs耐藥形勢嚴峻，干擾素治療無應答現象，嚴重地限制了這兩類藥物的使用。由于耐藥性和免疫應答失敗，加之cccDNA無法清除，這兩類藥物很難根治乙型肝炎。另外，HBV活動與宿主細胞密切相關，HBV在細胞內的寄生過程及后果既直接或間接影響宿主細胞的功能，也影響機體的整體功能。抑制HBV的復制循環過程不可避免地會影響正常細胞的功能，產生副作用。因此，目前醫藥界迫切的需求一種針對HBV感染的而且副作用較小的特效藥物問世，以改善HBV相關惡性疾病的治療效果。

開發新靶標及非核苷類似物是解決上述問題的關鍵。目前尚未有非核苷類抗HBV小分子藥物被批準用于HBV感染的治療。隨著人們對HBV發病機理的深入研究，抗HBV藥物開發靶標已經從病毒吸附、DNA復制、組裝、釋放各個環節相關蛋白、酶等，延伸到人類自身相應靶標。人體內蛋白如(PTB)是HBV復制重要的輔助因子，體內試驗發現PTB在黃病毒科內在性核糖體插入位點(internal?ribosome?entry?sites,IRES)調節的翻譯起始中起著重要作用，PTB表達量減少可能是破壞HBV轉錄后調節元件(posttranscriptional?regulatory?element,PRE)功能的主要原因，干擾PTB輔助因子的功能，能有效的抑制HBV復制，因此以PTB為藥物靶點，是開發新型抗HBV藥物的理想方向。

蒲公英的功能主治是清熱解毒，利尿散結，可用于治療急性乳腺炎，急性扁桃體炎，急性支氣管炎，胃炎，肝炎等多種炎癥和尿路感染等疾病。蒲公英全草含蒲公英甾醇、膽堿、菊糖、果膠等。蒲公英甾醇化合物是一種從蒲公英植物提取的具有很強的生理活性、藥理活性及生物活性的天然產物。它是一種三萜類化合物單體，具有抗炎、抗氧化和抗癌等多種藥理活性，目前已有多篇文獻報道該化合物的藥理活性特別是抗炎活性及其藥理作用機制。但僅一篇文獻報道蒲公英甾醇化合物抑制巴爾(Epstein-Barr)病毒早期抗原，還沒有關于制備抗HBV藥物的相關報道。本發明提供蒲公英甾醇抗HBV活性的新用途。

本發明的蒲公英甾醇化合物是從成都瑞芬思生物科技有限公司(Chengdu?Herbpurify?CO.,LTD)。用DMSO配制成10mg/ml藥物儲存液，-20℃保存。

蒲公英甾醇的結構式如下：

分子式：C30H50O；分子量：426.7。

發明內容

本發明的目的是要提供具有靶向人PTB的抗HBV功能的一種三萜類化合物的應用，具體涉及靶向人PTB的化合物蒲公英甾醇(taraxasterol)在制備抗HBV的藥物中的用途。

式(1)所示化合物蒲公英甾醇在制備抗HBV制劑或藥物中的用途。

化合物蒲公英甾醇在制備抑制HBV?DNA復制的藥物中的應用。

化合物蒲公英甾醇在制備抑制細胞分泌HBsAg的藥物中的應用。

化合物蒲公英甾醇在制備抑制細胞分泌HBeAg的藥物中的應用。

化合物蒲公英甾醇在制備治療乙型肝炎的藥物中的應用。