[發(fā)明專利]一種2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410423374.4
• 申請日: 2014-08-26
• 公開（公告）號: CN104151295A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭明;馬居良;周艷明;韓立霞;劉懷振;葉長達(dá)
• 申請（專利權(quán)）人: 山東川成醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 濟(jì)南舜源專利事務(wù)所有限公司 37205
• 代理人: 宋玉霞

1.一種2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，包括以下步驟：

（1）將N-Boc-4-哌啶醇和對甲苯磺酰氯投入甲苯中，攪拌溶解，冰浴降溫至0℃~5℃，緩慢滴加三乙胺，滴完后升溫，攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完后加入水?dāng)嚢?.5小時，靜置分層，有機(jī)層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液備用；

（2）將4-氯苯基-2-吡啶甲醇溶解到甲苯中，加入碳酸鉀、催化劑量的碘化鉀，慢慢滴加步驟（1）中得到的溶液，滴完后室溫攪拌1小時，然后緩慢升溫至回流，回流反應(yīng)6小時，降溫至室溫，加入水?dāng)嚢?.5小時，靜置分層，有機(jī)層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾除去甲苯，剩余物為中間體；

（3）將步驟（2）中得到的中間體投入二氯甲烷中，冰浴降溫至0℃~5℃，滴加三氟乙酸，滴完后25℃攪拌1小時，加入水?dāng)嚢?.5小時，靜置分層，有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液調(diào)pH=8~9，靜置分層，有機(jī)層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾除去二氯甲烷，得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶。

2.根據(jù)權(quán)利要求1?所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中N-Boc-4-哌啶醇、對甲苯磺酰氯、三乙胺的摩爾比為1：1.1~1.2：2~3，滴加三乙胺的溫度為0℃~5℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1?所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中反應(yīng)溫度為20℃~30℃，反應(yīng)時間4小時。

4.根據(jù)權(quán)利要求1?所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中無水硫酸鈉與甲苯的質(zhì)量比為1:5。

5.根據(jù)權(quán)利要求1?所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步驟（2）中4-氯苯基-2-吡啶甲醇與甲苯的質(zhì)量比為1：9.76。

6.根據(jù)權(quán)利要求1?所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步驟（2）中的4-氯苯基-2-吡啶甲醇與甲苯質(zhì)量比為1：9，4-氯苯基-2-吡啶甲醇與步驟（1）中使用的N-Boc-4-哌啶醇的摩爾比為1:1.2，4-氯苯基-2-吡啶甲醇與碳酸鉀的摩爾比為1:2，碘化鉀用量為4-氯苯基-2-吡啶甲醇質(zhì)量的5~10%，反應(yīng)溫度為回流溫度，反應(yīng)時間6小時。

7.根據(jù)權(quán)利要求1?所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步驟（2）中無水硫酸鈉與水和甲苯的質(zhì)量比為1:3:3.57。

8.根據(jù)權(quán)利要求1?所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步驟（3）中的中間體與二氯甲烷、三氟乙酸的質(zhì)量比為1：10：2~3，滴加三氟乙酸的溫度為0℃~5℃，反應(yīng)溫度25℃，反應(yīng)時間1小時。

9.根據(jù)權(quán)利要求1?所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步驟（3）中無水硫酸鈉與水和二氯甲烷的質(zhì)量比為1：5:9：53。