[發(fā)明專利]5-氨基酮戊酸與3-羥基吡啶-4-酮的綴合物及其制備法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410422562.5
• 申請日: 2014-08-26
• 公開（公告）號: CN104262241A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周濤;思南·貝托;朱純風(fēng)
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江工商大學(xué)
• 主分類號: C07D213/69
• 分類號: C07D213/69;A61K41/00;A61P35/00;A61P31/20
• 代理公司: 杭州中成專利事務(wù)所有限公司 33212
• 代理人: 金祺

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，涉及一類5-氨基酮戊酸(ALA)-鐵螯合劑綴合物及其制備方法和用途----作為光動力學(xué)療法藥物。

背景技術(shù)

光動力學(xué)療法(PDT)是二十世紀七十年代末問世的一種針對(血管)增生性病變組織的選擇性治療新技術(shù)，已成為世界腫瘤防治科學(xué)中最活躍的研究領(lǐng)域之一。PDT是以光、光敏劑和氧的相互作用為基礎(chǔ)的一種新的疾病治療手段；將光敏劑(光動力治療藥物)輸入人體，在一定時間后，以特定波長的光照射腫瘤部位，通過一系列光化學(xué)和光生物學(xué)反應(yīng)，在分子氧的參與下，產(chǎn)生單態(tài)氧和/或自由基，氧化破壞組織和細胞中的各種生物大分子，使腫瘤細胞發(fā)生不可逆的損傷，最終使細胞死亡，達到治療目的。因此，光敏劑是影響光動力治療效果的關(guān)鍵所在。

ALA(即：艾拉)是新一代光敏劑，自1996年以來用于光動力學(xué)療法來治療基底細胞癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、尖銳濕疣，獲得了較滿意的治療效果，因此越來越被人們所接受。ALA本身并沒有光活性，它在體內(nèi)通過血紅素的生物合成循環(huán)途徑代謝，產(chǎn)生有活性的光敏劑原卟啉(縮寫為PpIX)。這個過程在快速分裂的細胞，尤其癌細胞中發(fā)生得更為有效，因此ALA對正常的組織細胞的毒性較小。ALA的主要缺點來自ALA本身的高親水性，在生理pH條件下，ALA是兩性離子，這嚴重影響了它通過細胞膜的能力，限制了其被細胞吸收。為了解決這個問題，具有更好的脂溶性的ALA前藥的到了廣泛的研究，如ALA的酯衍生物、肽衍生物等。ALA-PDT能否取得好的療效，很大程度上取決于細胞中由ALA產(chǎn)生的光敏劑PpIX水平。而PpIX在細胞中的積累除了主要與ALA濃度有關(guān)外，另一個關(guān)鍵的因素是亞鐵螯合酶的活性，該酶能催化由ALA產(chǎn)生的PpIX螯合亞鐵離子，使其轉(zhuǎn)變成沒有光活性的血紅素，導(dǎo)致藥物活性降低。因此降低細胞中亞鐵螯合酶的活性能夠提高ALA-PDT的療效。由于對Fe³⁺具有高親和性的鐵螯合劑(如3-羥基吡啶-4-酮)能促進氧氣將低濃度的Fe²⁺氧化成Fe³⁺并與之形成螯合物,故鐵螯合劑能抑制亞鐵螯合酶的活性。因此，鐵螯合劑與ALA聯(lián)合使用能減少細胞中鐵的濃度，從而有利于光敏劑PpIX在細胞中積累。已經(jīng)證明ALA與鐵螯合劑(如：去鐵胺、羥基吡啶酮二齒配體)配伍使用與單獨使用ALA相比，能使細胞中PpIX濃度顯著增加，但關(guān)于ALA-鐵螯合劑綴合物的研究則未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種能顯著提高5-氨基酮戊酸藥效的5-氨基酮戊酸-羥基吡啶酮(ALA-HPO)綴合物及其制備方法和用途。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種5-氨基酮戊酸與3-羥基吡啶-4-酮的綴合物(即ALA-HPO綴合物)，該綴合物是5-氨基酮戊酸(即艾拉，ALA)與鐵螯合劑3-羥基吡啶-4-酮的綴合物，為ALA-HPO綴合物1或ALA-HPO綴合物2；

所述ALA-HPO綴合物1的結(jié)構(gòu)通式為：

所述ALA-HPO綴合物2的結(jié)構(gòu)通式為：

其中R來自天然氨基酸；R’為烴基或取代烴基；R”為烴基、取代烴基或烷基氨基(較佳為CH₃)。

作為本發(fā)明的5-氨基酮戊酸與3-羥基吡啶-4-酮的綴合物的改進：

所述來自天然氨基酸的R為芐基、異丁基、仲丁基、異丙基、甲基、CH₃SCH₂CH₂、4-羥基芐基、羥甲基或巰甲基。

作為本發(fā)明的5-氨基酮戊酸與3-羥基吡啶-4-酮的綴合物的進一步改進：

ALA-HPO綴合物2為以下任意一種：

R＝Me₂CHCH₂，R′＝CH₂CH₂OCH₃，R″＝CH₃；

R＝Me₂CHCH₂，R′＝C₂H₅，R″＝CH₃；

R＝Me₂CHCH₂，R′＝CH₂CH₂OCOC，R″＝CH₃。

本發(fā)明還同時提供了上述5-氨基酮戊酸與3-羥基吡啶-4-酮的綴合物的制備方法，包括以下步驟：