[發明專利]一種P53-MDM2相互作用的抑制劑及其應用

無效

• 申請號: 201410420296.2
• 申請日: 2014-08-25
• 公開（公告）號: CN104188976A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: 唐文;王雨薔;孫培龍;歐陽晶晶
• 申請（專利權）人: 上海應用技術學院
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P35/00
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根;馬文峰

技術領域

本發明涉及一種P53-MDM2相互作用的抑制劑及其在由P53介導的誘導腫瘤細胞凋亡中的應用。

背景技術

隨著生活方式、環境條件及人口老齡化等影響腫瘤發生發展因素的改變，自20世紀70年代以來，我國腫瘤發生率呈明顯上升趨勢，現已成為城、鄉居民的首要死因。腫瘤的共同特性是由于正常細胞凋亡系統的缺陷導致細胞凋亡失調，具有無限增生的能力（Carcinogenesis，21:485，2000)。?因此，直接抑制癌細胞中的細胞凋亡方面起著中心作用的靶向負調節劑代表了新抗癌藥物設計的一種很有前景的治療策略。

靈芝（Ganoderma?lucidum）是一種傳統的藥用真菌，《中華人民共和國藥典》收錄了靈芝作為法定中藥材，2001年靈芝被列入《可用于保健食品的真菌菌種名單》。靈芝具有抗腫瘤、免疫調節等作用。三萜類化合物是靈芝類的主要化學成分之一，自1982年T?Kubota?(Helv.?Chim.?Acta,?65(2),?611-619,?1982)?等人首次分離得到該類化合物以后，迄今為止已分離得到140多種同類化合物。自Toth?O（Tetrahedron?Letter,?24:?1081-1084，1983）等報道靈芝三萜類化合物的抗癌活性以來，多種靈芝酸被證實具有抑制腫瘤增殖和轉移功能。

有關靈芝抗腫瘤的專利和文獻，主要是靈芝子實體或孢子粉和其他藥物配伍及靈芝酸單體，用于抑制癌癥的體內體外實驗研究：專利CN1483423報道了一種治療惡性腫瘤的中藥制劑及其制備方法，該中藥制劑是以半枝蓮、靈芝、雞血藤、生地、枸杞子等為主要原料，對各種腫瘤皆有很好的療效。專利CN?1480208報道了一種用于放化療減毒增效的藥物組合物及其制備方法，這種藥物由黃芪、枸杞、靈芝按重量配比制成。專利CN?1421227報道了包含靈芝的用于治療與預防輻射線損傷的藥物。專利CN?1286119報道了一種靈芝保健品及其制備方法，靈芝酸純度為15％，對腫瘤的抑制率達30%上。CN?1709264公開了靈芝酸T和靈芝酸Me在腫瘤生長或增殖抑制劑中的應用。文獻報道：靈芝酸T體外誘導腫瘤細胞凋亡的途徑是依賴于線粒體的內源性凋亡途徑（Life?sciences,?(80):205-211，2006）。

近年來,??關于蛋白-蛋白相互作用小分子抑制劑的研究已經成為藥物化學家關注的熱點，P53-HDM2?的相互作用已成為近年腫瘤藥物研究的一個主要領域，抑制?HDM2與P53相互作用無疑為新藥研究提供了一個很好的作用點。

腫瘤抑制基因p53是一個轉錄激活因子,??它可以調控細胞生長，當細胞中DNA受到損傷時,?p53會上調有關基因進行DNA修復，使受損細胞處于細胞周期?G1?的停滯狀態,??并誘導過度受損細胞進行凋亡，從而避免發生癌變。p53?的突變與很多癌癥的發生有關，p53腫瘤抑制基因在控制細胞周期進行和細胞凋亡中起著重要作用（Nature，?408:307，2000)，。p53的活性由蛋白MDM2來調控。通過兩種不同機制起作用:?(1)直接與?p53?結合，抑制其正常結合功能使之不能形成轉錄復合物;?(2)通過蛋白酶體途徑靶向p53,??使其泛素化并降解。MDM2是一種p53的關鍵負向調節劑。其通過結合至p53的氨基終端轉活化區而形成一種負向自動調節回路，所以，在具有野生型p53的腫瘤中，活性p53的平衡濃度可通過拮抗MDM2和p53間的相互作用而增加，將導致在這種腫瘤細胞中P53介導的凋亡。MDM2除了抑制p53的外，?還直接與pRb-調節的轉錄因子E2F1/DP1相互作用，因為MDM2與p53和E2F1的相互作用均位于MDM2的相同結合部位，可預期MDM2/P53拮抗劑將不僅活化細胞的P53，而且也調整E2F1的活性，而E2F1的活性在腫瘤細胞中通常是不受調節的。因此，MDM2和P53的相互作用的抑制提供一種以野生型p53治療性干預腫瘤的方法，甚至在缺乏功能性P53的腫瘤細胞中也顯示抗增殖效果。