[發明專利]富含CLA的乳脂及其用途

無效

• 申請號: 201410419592.0
• 申請日: 2005-05-11
• 公開（公告）號: CN104274435A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發明（設計）人: 魯平德·考爾·康旺;杰夫里·威恩·克里塞森;彼得·尼加爾·布萊克;阿拉斯代爾·凱尼斯·修·邁克基布恩
• 申請（專利權）人: 方塔拉企業有限公司;方塔拉有限公司;奧克蘭聯合服務有限公司
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A23L1/29;A23L2/52;A23L2/38;A61P7/00;A61P11/06;A61P11/02;A61P17/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;陰亮

發明領域

本發明涉及共軛亞油酸(CLA)的順-9,反-11異構體在治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸性粒細胞增多、氣道重塑和支氣管縮窄中的一種或多種相關聯的疾病狀態中的用途。本發明還涉及富含CLA的乳脂組合物及其在與白細胞浸潤、嗜酸性粒細胞增多、IgE分泌、氣道重塑、支氣管縮窄和粘液分泌過多中的一種或多種相關聯的疾病狀態的治療或預防方法中的用途。

背景

特應性人群具有產生抗普通環境變應原的IgE抗體的遺傳傾向，并且經常遭受一種或多種特應性疾病，包括變應性鼻炎、哮喘、特應性濕疹(1)。特應性個體對具有增高的IgE抗體水平特征的變應原具有逾常的反應，并且其T細胞通過產生2型輔助細胞(Th2)細胞因子而不是產生代表正常反應的1型輔助細胞(Th1)細胞因子IL-2和干擾素-γ(IFN-γ)來對變應原進行應答，所述2型輔助細胞(Th2)細胞因子包括白細胞介素-4(IL-4)、IL-5、IL-9和IL-13。

特應性人群暴露于變應原中可以導致速發型超敏反應，其中在肥大細胞表面上的變應原、IgE與FcεRI的復合物引發組胺、類胰蛋白酶和脂質介質白細胞三烯、前列腺素以及血小板活化因子的釋放。白細胞三烯C4、D4和E4引起平滑肌收縮、血管舒張、血管滲透性增加以及粘液分泌過多。類胰蛋白酶活化信號傳導途徑，該信號傳導途徑導致在內皮細胞和上皮細胞上的細胞粘附分子增量調節，所述細胞選擇性地吸引嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞。在隨后的后期反應中，嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞在肺中蓄積，然后是CD4+T細胞。在不存在速發型超敏反應時可以誘發后期反應，這表明單獨的T細胞足以引發患有過敏性哮喘患者的氣道狹窄。

嗜酸性粒細胞數目的增加是變應性疾病的特點，并且嗜酸性粒細胞在哮喘患者的氣道中富集高達100倍。最近的綜述報道了在嗜酸性粒細胞增多的程度和疾病的嚴重性之間有著廣泛的相互聯系。嗜酸性粒細胞是季節性和常年性鼻炎(2)和鼻息肉病(3)的特征。特應性皮炎中嗜酸性粒細胞的數目增加，并且受侵襲的皮膚中存在嗜酸性粒細胞堿性蛋白的沉積(4)。脫粒的嗜酸性粒細胞可以通過釋放被認為引起支氣管痙攣的有毒的堿性蛋白、半胱氨酰白細胞三烯和血小板活化因子來損害粘膜表面；并損害負責控制膽堿能反應的M2毒蕈堿受體。它們被認為在哮喘、鼻息肉病、特應性鼻炎和嗜酸細胞性肺炎中起致病作用(5,6)。

通過吸入的變應原與在肺部的致敏肥大細胞表面上的IgE抗體結合引發哮喘發作。結合引發肥大細胞脫顆粒作用和組胺與白細胞三烯的釋放。這些分子引起支氣管平滑肌細胞收縮、使支氣管腔變狹窄、吸引炎性細胞、尤其吸引嗜酸性粒細胞以及介導粘液產生?，F有的為肥大細胞穩定劑的藥物抑制速發型過敏反應，但是在治療慢性哮喘上不是有效的。抑制介質從肥大細胞中釋放的藥物不可能有效治療哮喘，除非其顯示具有某些其它活性，例如作為支氣管擴張藥或嗜酸性粒細胞炎癥的抑制劑。

吸入性皮質類固醇是現在推薦的用于哮喘的一線療法，因為其改善肺部功能、減輕癥狀、減輕惡化，并且可以避免由于哮喘導致的一半以上的住院治療(7)。它們有效地降低了哮喘引起的發病率和死亡率，但是必須有規律地吸入以保持有效。在某些情況下，為哮喘開出不適當的高劑量的吸入性皮質類固醇，可能潛在地造成副作用，例如骨質疏松、白內障和腎上腺抑制(8)。由于類固醇助減效應，多種治療劑可以對哮喘患者給藥，包括抗IgE抗體(9)、白細胞三烯受體拮抗劑(10)、金和甲氨喋呤(11)。類固醇抵抗型哮喘(病人從類固醇的應用中得到減少的益處)是嚴重的醫學挑戰并且需要非類固醇類抗哮喘藥物的輸送(12)。

西方生活方式被認為是患上哮喘風險的起作用因素。因為我們擁有更加舒適的生活，因此膳食有了顯著的改變。流行病學研究表明，食用油性魚類具有有益效果(13)，然而魚油的干預性研究結果并不一致。已報道了與哮喘有關的炎性介質水平的降低與飲食干預有關，例如服用通常來源于魚的含有γ-亞油酸和二十碳五烯酸(EPA)組合的油(14)。報道了含有富含EPA和二十二碳六烯酸(DHA)的魚油的膳食補充劑對患有支氣管哮喘的兒童有益(15)。據報道，來自新西蘭綠唇貽貝(青邊貽貝(Perna?canaliculus))的富含ω-3脂肪酸DHA和EPA的脂質提取物減少了哮喘患者的日間喘鳴、呼出的H₂O₂的濃度并增加了清晨呼氣流量峰值(16)。大量的其它研究沒有顯示使用魚油治療的任何益處(17)。