[發明專利]一種含有替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀的口腔崩解制劑

有效

• 申請號: 201410418922.4
• 申請日: 2014-08-22
• 公開（公告）號: CN104147012A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 張貴民
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/53
• 分類號: A61K31/53;A61K9/20;A61P35/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體涉及一種含有替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀的口腔崩解制劑。

背景技術

替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，對多數實體瘤有抑制作用。在體內能干擾阻斷DNA、RNA及蛋白質的生物合成，從而產生其抗癌作用。通過醫學基礎研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數較高，對免疫抑制作用及對有關免疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續使用的安全藥物。本品口服后經胃腸道吸收，1-3小時血中濃度達最高峰。持續時間長于靜脈給藥，故能發揮其較好的治療效果。主要用于胃癌、膽道癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及頭頸部癌。替加氟最主要的不良反應是消化道癥狀、骨髓抑制和神經毒性反應等。

吉莫斯特(即吉美嘧啶CDHP)和奧替拉西鉀(OXO)分別單獨使用沒有明顯的抗癌活性，他們與替加氟聯合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為提高FT的抗癌療效，但FT口服進入體內后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉變成5-FU，之后除10％左右進入腸道并在乳清酸核糖轉移酶(ORTC)催化下產生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-FU的途徑轉變成三磷酸氟脲苷(FUTP)和一磷酸去氧氟脲苷(FdUMP)兩個活性產物發揮抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血漿5-FU水平的保持取決于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制劑。經比較，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。實驗證明，當CDHP：FT以0.4∶1(摩爾比)配合時，既能使腫瘤組織內5-FU有效水平保持12小時以上，又不會使腸道的毒副反應增加。OXO的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過程中，有10％左右的5-FU進入腸道組織，在ORTC的催化下，產生磷酸化，這一過程認為是產生腸道毒副作用的主要原因。OXO的另外一個顯著的特點是口服進入體內后，絕大部分分布于小腸粘膜細胞表面。只有極少部分入血液循環、腫瘤組織及其它正常組織。因此，OXO主要在小腸組織內抑制5-FU磷酸化的作用，不會在腫瘤組織內影響5-FU的活性。當OXO∶FT(摩爾比)為1∶1時，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應。

CN101574326A公開了一種替吉奧的膠囊制劑及其制備方法，該發明提高了替吉奧的穩定性，然而藥物的溶出度并沒有得到改善，為保證快速溶出，加入了大量的表面活性劑，最低用量達到10mg/粒，對胃腸道刺激較大，同時采用微丸包衣技術，車間生產工藝復雜。

CN1660105A公開了一種替吉奧口崩片的處方及制備工藝，能夠掩蓋藥物的不良苦味，藥物的水溶性卻沒有得到改善。CN101843621A公開了一種替吉奧顆粒，將藥物活性成分制成環糊精包合物的方法來解決，以提高藥物的溶出度和生物利用度，然而環糊精包合工藝較為復雜，車間產業化生產有諸多不便。

CN102302499A公開了一種含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊制劑，該發明提高了替吉奧溶出度，為保證快速溶出，加入了表面活性劑，用量達0.9-5mg/粒，增加了胃腸道刺激，降低患者用藥依從性。

CN201210055279.4公開了一種含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的口服制劑，含有如下粒度的活性成分：替加氟≤180μm、吉美嘧啶≤150μm、奧替拉西鉀≤150μm。不含表面活性劑，但粒徑小對崩解性的改進作用很小。

替加氟為堿性藥物，水溶性差，在酸性溶液中表現出不穩定性。因此，提高藥物崩解速度的同時，還應提高主藥穩定性，降低其毒副作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含有替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀的口腔崩解制劑。該制劑不含表面活性劑，具有穩定性好、崩解迅速的特點。本發明具體技術方案如下：

一種含有替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀的口腔崩解制劑，它含有：

優選地，所述碳水化合物選自殼聚糖納米粒、氫化淀粉水解物、一水右旋糖、甘露醇、葡萄糖和乳糖中一種或多種；

優選地，所述碳水化合物用量為45.0-68.0份，優選為55.0-68.0份。

優選地，所述崩解劑用量為4.0-15.0份，優選5-10份。

優選地，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉和交聯聚維酮中的一種或多種；優選為交聯聚維酮。

所述口腔崩解制劑還可以含有粘合劑，所述粘合劑優選為羥丙甲纖維素。