[發明專利]一種高分子前藥及其制備方法

有效

• 申請號: 201410418244.1
• 申請日: 2014-08-21
• 公開（公告）號: CN104177614A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 肖春生;陳新;張羽;丁建勛;莊秀麗;陳學思
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;C08G69/40;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

技術領域

本發明屬于藥物領域，尤其涉及一種高分子前藥及其制備方法。

背景技術

癌癥是一大類惡性腫瘤的統稱。癌細胞的特點是無限制、無止境地增生，使患者體內的營養物質被大量消耗；癌細胞可釋放出多種毒素，使人體產生一系列癥狀；癌細胞還可轉移到全身各處生長繁殖，導致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發熱以及嚴重的臟器功能受損等。癌癥的治療中，藥物治療是一個很重要的環節，有效的抗癌藥物的使用可以幫助患者獲得更長的生存時間。

目前，臨床上使用抗癌藥物一般為小分子藥物(相對分子量低于500g/mol)，這些小分子藥物通?？焖贁U散至健康組織，在體內均勻分布，在殺滅癌細胞的同時，對正常細胞有較大的毒副作用，此外，小分子抗癌藥物還存在著血漿半衰期短、內體清除率高等問題。

為延長藥物半衰期，減小藥物毒副作用，提高藥物生物利用率，人們展開了對高分子藥物傳輸體系的廣泛研究。高分子藥物傳輸體系可以延長藥物在人體內的循環時間，減少藥物的非特異性吸收和毒副作用，改善藥物溶解性，并可以通過EPR效應增加藥物在病灶部位的積累量。高分子藥物傳輸體系分為納米顆粒藥物輸送體系和藥物-高分子鍵合體系(PDC)，其中研究較為廣泛的是藥物-高分子鍵合體系。

在藥物-高分子鍵合體系中，抗癌藥物以共價鍵方式與高分子(蛋白質、多糖或合成高分子等)相連，得到新的化合物，該化合物被稱為“高分子前藥”。高分子前藥的結構較為穩定，可以降低藥物在血液循環過程中非特異性釋藥的發生概率，降低藥物的毒副作用，但同時也會降低藥物對癌細胞的殺滅效果。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種高分子前藥及其制備方法，本發明提供的高分子前藥具有良好的癌細胞殺滅效果。

本發明提供了一種高分子前藥，具有式(I)結構：

其中，20≤m≤500；8≤n≤50；a≥0，b、c和d中至少有兩個不為0，a+b+c+d＝n；

R₁為R₂為

R₃為

優選的，所述b、c和d都不為0。

本發明提供了一種高分子前藥的制備方法，包括以下步驟：

式(II)所示結構聚合物和疊氮化合物在催化劑和有機溶劑存在下進行反應，得到高分子前藥；

其中，20≤m≤500；8≤n≤50；

所述疊氮化合物為式(III)、式(IV)和式(V)所示結構化合物中的至少兩種；

優選的，所述式(II)所示結構聚合物和疊氮化合物的質量比為60～200：50～120。

優選的，所述反應的溫度為15～35℃。

優選的，所述反應的時間為12～48h。

優選的，所述催化劑為溴化亞銅或硫酸銅與抗壞血酸鈉。

優選的，所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。

優選的，所述反應在胺類促進劑存在下進行。

優選的，所述胺類促進劑為五甲基二乙烯基三胺。

與現有技術相比，本發明提供了一種高分子前藥，具有式(I)結構。其中，20≤m≤500；8≤n≤50；a≥0，b、c和d中至少有兩個不為0，a+b+c+d＝n。本發明提供的高分子前藥包括兩親性的聚合物骨架和接枝在聚合物骨架側基上的抗癌藥物。該高分子前藥中的抗癌藥物種類多、含量高，通過前藥中多種抗癌藥物的協同作用，顯示出良好的癌細胞殺滅效果。同時，在本發明提供的高分子前藥中，抗癌藥物通過腙鍵和酯鍵與兩親性聚合物骨架相連，這種結構能夠在正常組織細胞中保持穩定，而在癌細胞內的酸性環境或酯酶作用下，腙鍵和酯鍵會發生水解，釋放出抗癌藥物，從而保證了抗癌藥物在癌細胞內的有效釋放。實驗結果表明，在本發明提供的高分子前藥濃度高于10μg/mL時，癌細胞的存活率低于15％。

附圖說明

為了更清楚地說明本發明實施例或現有技術中的技術方案，下面將對實施例或現有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發明的實施例，對于本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動的前提下，還可以根據提供的附圖獲得其他的附圖。

圖1為本發明實施例14制備得到的疊氮化喜樹堿的MALDI-TOF質譜圖；

圖2為本發明實施例16制備得到的疊氮化阿霉素的MALDI-TOF質譜圖；