[發(fā)明專利]離心力和剪應(yīng)力應(yīng)答基因1（RECS1）在治療血管損傷后再狹窄中的功能和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410411027.X
• 申請日: 2014-08-20
• 公開（公告）號: CN104198697A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李紅良;趙輝;張鵬;張書敏;王丕曉
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號: G01N33/533
• 分類號: G01N33/533;A61K48/00;A61K39/395;A61P9/00;A61L31/16
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 常海濤

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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于基因的功能與應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種離心力和剪應(yīng)力應(yīng)答基因1（responsive?to?centrifugal?force?and?shear?stress?gene?1，RECS1）在治療血管損傷后再狹窄中的功能和應(yīng)用，具體是RECS1在制備預(yù)防、緩解和/或治療血管損傷后再狹窄的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著飲食結(jié)構(gòu)的變化和人口的老齡化進(jìn)程，動脈粥樣硬化閉塞性病變呈現(xiàn)逐年增高的趨勢并成為我們國家主要的致死原因之一。新生內(nèi)膜形成是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、肺動脈高壓、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous?transluminal?coronary?intervention，PCI）術(shù)后再狹窄（RS）、移植后動脈病以及肺動脈高壓等血管增生性疾病共有的病理過程。血管的內(nèi)膜新生是血管在各種損傷因素刺激下發(fā)生的病理改變，是多種心血管系統(tǒng)疾病共有的病理過程。血管平滑肌細(xì)胞（vascular?smooth?muscle?cells，VSMCs）表型轉(zhuǎn)化在新生內(nèi)膜形成過程中扮演著重要的角色。血管損傷后，血管平滑肌細(xì)胞由中膜向內(nèi)膜遷移，平滑肌細(xì)胞的增殖凋亡失平衡，表型由收縮型向合成型轉(zhuǎn)變，血管壁不適重塑，從而引起內(nèi)膜增生。對這類疾病目前尚無根治方法，血管外科的主要治療手段是閉塞段血管重建，包括球囊擴(kuò)張、支架置入以及動脈旁路手術(shù)等，雖然可以實現(xiàn)血管重建，有效的疏通阻塞的動脈，改善血供，但是血管重建后再狹窄的發(fā)生率較高（30～60%），極大地影響了治療效果，迄今為止血管重建后再狹窄依然是一個臨床難題。

腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）是一個多功能細(xì)胞因子，它是細(xì)胞凋亡、炎癥和免疫的主要調(diào)節(jié)因子，它和細(xì)胞膜上的特異性的受體結(jié)合后發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞生長、分化、凋亡及誘發(fā)炎癥等重要作用。TNF-α信號失調(diào)與人類一系列疾病密切相關(guān)，包括敗血癥、糖尿病、癌癥、骨質(zhì)疏松以及動脈粥樣硬化等【1】。TNF-α通過激活細(xì)胞內(nèi)炎癥相關(guān)的信號通路尤其是NF-κB通路而誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)各種炎癥標(biāo)志物，在血管損傷局部浸潤的炎性細(xì)胞，通過分泌TNF-α而誘導(dǎo)VSMC表型轉(zhuǎn)化和增殖。已有研究報道TNF-α自身及其誘導(dǎo)表達(dá)的蛋白與VSMC增殖和遷移的過程密切相關(guān)【2,?3】。

RECS1（responsive?to?centrifugal?force?and?shear?stress?gene?1）是血液剪切力應(yīng)答蛋白。Nojima實驗室【4】最早報道血液剪應(yīng)力誘導(dǎo)RECS1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，并克隆得到RECS1的cDNA和氨基酸序列。人RECS1是1個有311個氨基酸的7次跨膜蛋白，與Lifeguard和谷氨酸結(jié)合蛋白具有很高的同源性。RECS1基因敲除的小鼠年老時易患主動脈囊性中層壞死并表現(xiàn)有大動脈擴(kuò)張癥，表明RECS1可能參與調(diào)控血管的發(fā)育重塑【5】。RECS1是腫瘤壞死因子受體2（tumor?neucrosisfactor?receptor?2，TNFR2）的結(jié)合蛋白質(zhì)，有報道表明穩(wěn)定表達(dá)RECS1的小鼠成纖維細(xì)胞對TNFR2特異的激動性抗體表現(xiàn)出一定的耐受性，表明RECS1可能參與TNF-α信號的調(diào)控【6】。近期的研究結(jié)果顯示，RECS1結(jié)合TNFR1，并抑制過量表達(dá)TNFR1誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）活化，從而負(fù)調(diào)控TNF-α信號【7】。由此推測RECS1基因的表達(dá)可能通過調(diào)節(jié)TNF-α信號通路，從而影響血管VSMC的功能。

【參考文獻(xiàn)】

1、Barzilay?JI,?Abraham?L,?Heckbert?SR,?et?al.?The?relation?of?markers?of?inflammation?to?the?development?of?glucose?disorders?in?the?elderly:?the?Cardiovascular?Health?Study.?Diabetes.2001,?50(10):2384-9.

2、Yoshida?S,?Ono?M,?Shono?T,?et?al.?Involvement?of?interleukin-8,?vascular?endothelial?growth?factor,?and?basic?fibroblast?growth?factor?in?tumor?necrosis?factor?alpha-dependent?angiogenesis.?Molecular?and?Cellular?Biology,?1997,?17:4015-4023.