[發明專利]SHPS1在治療血管損傷后再狹窄中的功能和應用

有效

• 申請號: 201410410887.1
• 申請日: 2014-08-20
• 公開（公告）號: CN104174010A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 李紅良;王朗;程文林;張書敏;王丕曉
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61K48/00;A61L31/16;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 常海濤

技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，具體涉及一種SHPS1在治療血管損傷后再狹窄中的功能和應用，具體是SHPS1在制備預防、緩解和/或治療血管損傷后再狹窄的藥物中應用。

背景技術

隨著飲食結構的變化和人口的老齡化進程，動脈粥樣硬化閉塞性病變呈現逐年增高的趨勢并成為我們國家主要的致死原因之一。目前對這類疾病尚無根治辦法，血管外科的治療手段包括球囊擴張、支架置入及動脈旁路等方式，但是血管重建后再狹窄嚴重影響了治療效果。已有研究表明，在損傷形成的過程中，新生內膜及中膜組織過度增生以及同時伴隨的細胞外基質形成，是造成血管重建后再狹窄的主要病理基礎。血管平滑肌細胞（vascular?smooth?muscle?cells，VSMCs）表型轉化在新生內膜形成過程中扮演著重要的角色。VSMCs有兩種不同的表型狀態，即分化/收縮型和去分化/合成型，兩種表型在一定條件下可以相互轉化。VSMCs由收縮型向合成型轉化時，增殖、遷移能力增強并分泌、合成大量的細胞外基質，從而形成新生內膜，進而導致嚴重的血管增生性疾病的發生。如果能預防甚至逆轉VSMCs表型轉化，即可在早期遏制上述疾病的發生發展。

腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）是一個多功能細胞因子，它是細胞凋亡、炎癥和免疫的主要調節因子，它和細胞膜上的特異性的受體結合后發揮促進細胞生長、分化、凋亡及誘發炎癥等重要作用。TNF-α信號失調與敗血癥、糖尿病、癌癥、骨質疏松以及動脈粥樣硬化等密切相關【1】。TNF-α通過激活細胞內炎癥相關的信號通路尤其是NF-κB通路而誘導細胞表達各種炎癥標志物，在血管損傷局部浸潤的炎性細胞，通過分泌TNF-α而誘導VSMC表型轉化和增殖。已有研究報道TNF-α自身及其誘導表達的蛋白與VSMC增殖和遷移的過程密切相關【2,?3】。

信號調節蛋白（signal?regulatory?proteins，SIRPs）家族屬于免疫球蛋白超家族成員，第一個被發現的SIRP家族成員是SHPS1，即含Src同源結構域2的蛋白酪氨酸磷酸酶底物1（Src?homology?2(SH2)domain-containing?protein?tyrosine?phosphatase?substrate1），又稱為SIRPα（signal?regulatory?protein?α）、BIT、MFR或P84神經黏著分子【4,?5】。SHPS1是一約115kDa的跨膜蛋白，是SIRP家族成員之一。SHPS1主要在心肌細胞、樹突細胞、巨噬細胞、白細胞、神經細胞中表達，其次在成纖維細胞中也有表達，發揮負性調節巨噬細胞的吞噬作用、肥大細胞的激活、樹突細胞的激活以及促進凋亡的作用。近期研究發現SHPS1可負性調節NF-κB信號的激活來促進TNF-α誘導的細胞凋亡，從而發揮抑制細胞生長和增殖的作用【6,7】。由此推測，SHPS1作為腫瘤壞死因子受體TNFR1的調節蛋白，可能通過負性調節TNF-α的下游信號通路及相關目的基因的表達，影響血管VSMC的功能，從而在血管再狹窄中發揮作用。

【參考文獻】

1、Barzilay?JI1,?Abraham?L,?Heckbert?SR,?et?al.?The?relation?of?markers?of?inflammation?to?the?development?of?glucose?disorders?in?the?elderly:?the?Cardiovascular?Health?Study.?Diabetes.2001,?50(10):2384-9.

2、Yoshida?S,?Ono?M,?Shono?T,?et?al.?Involvement?of?interleukin-8,?vascular?endothelial?growth?factor,?and?basic?fibroblast?growth?factor?in?tumor?necrosis?factor?alpha-dependent?angiogenesis.?Molecular?and?Cellular?Biology,?1997,?17:4015-4023.

3、Lee?SJ,?Kim?WJ,?Moon?SK.?TNF-α?regulates?vascular?smooth?muscle?cell?responses?in?genetic?hypertension.?International?Immunopharmacology,?2009;?9:837-843.