[發(fā)明專利]治療實(shí)體瘤和其它惡性腫瘤的方法和組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410410334.6
• 申請日: 2010-11-17
• 公開（公告）號: CN104224791A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·博納米奇;M·多施;C·加西亞-埃切維里亞
• 申請（專利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 隋曉平;黃革生

本申請為2010年11月17日提交的申請?zhí)枮镻CT/US2010/056942、發(fā)明名稱為“治療實(shí)體瘤和其它惡性腫瘤的方法和組合物”的國際申請的分案申請，該申請于2012年5月16日進(jìn)入中國國家階段，申請?zhí)枮?01080051759.2。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤的mTOR抑制劑和刺猬(hedgehog)通路抑制劑的組合產(chǎn)品。

背景技術(shù)

刺猬信號通路在本領(lǐng)域中已有描述(參見，例如，Nybakken等,Curr.Opin.Genet.Dev.2002,12:503-511；和Lum等,Science?2003,299:2039-2045)。簡而言之，在刺猬配體缺乏時，跨膜受體Patched(Ptch)與Smoothened(Smo)結(jié)合并阻斷Smo的功能。當(dāng)配體存在時，該抑制作用被解除，這使得Smo能夠啟動信號級聯(lián)，該信號級聯(lián)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子Glis自融合的細(xì)胞質(zhì)蛋白(Fu)和融合蛋白的抑制劑(SuFu)的釋放。在非活性狀態(tài)下，SuFu能夠阻止Glis易位至細(xì)胞核中。在活性狀態(tài)下，F(xiàn)u能夠抑制SuFu和Glis的釋放。Gli蛋白易位至細(xì)胞核中并控制靶基因轉(zhuǎn)錄。

正常而言，Hh信號在細(xì)胞增殖、分化和胚胎形成過程中受到嚴(yán)格的控制。然而，由于例如能夠結(jié)構(gòu)性激活通路的突變所導(dǎo)致的刺猬信號通路的異常活性可能導(dǎo)致病理學(xué)后果的出現(xiàn)。例如，Patched的功能喪失突變被發(fā)現(xiàn)存在于Gorlin綜合征(患有皮膚癌和腦癌高風(fēng)險的遺傳綜合征，也稱為基底細(xì)胞痣綜合征(BCNS))和偶發(fā)性BCC以及髓母細(xì)胞瘤中；Smo和Gli的功能獲得突變與基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤有關(guān)。基底細(xì)胞癌(BCC)是皮膚癌的最常見形式，每年困擾著超過90,000的美國人。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Hh的結(jié)構(gòu)性激活在下列癌癥中能夠促進(jìn)腫瘤生成：BCC、髓母細(xì)胞瘤(最常見的兒童腦瘤)、橫紋肌肉瘤、胰腺癌、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和乳癌。除了在腫瘤生成中的作用外，Hh信號也與前列腺癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)。Hh信號可能與多種其它類型的腫瘤有關(guān)，期望能夠繼續(xù)發(fā)掘此類關(guān)聯(lián)性；這是世界多個癌癥研究中心的研究領(lǐng)域。

這些癌細(xì)胞的增殖需要Hh通路的激活，阻斷Hh信號通路通常能夠抑制癌細(xì)胞增殖。的確，Hh拮抗劑環(huán)巴胺和抗Gli1?siRNA能夠有效地阻斷這些癌細(xì)胞的增殖，能夠減小異種移植模型中的腫瘤體積，這說明Hh拮抗劑自身或其與其它藥物的組合能夠?yàn)檫@些癌癥的治療提供新的化療方案。Hh拮抗劑環(huán)巴胺在動物模型中已經(jīng)顯示能夠抑制前列腺癌的轉(zhuǎn)移。

Smo的結(jié)構(gòu)性激活能夠?qū)е掳┌Y(例如，BCC)生成以及由于解除Ptch的抑制而釋放的Smo可能具有致癌性的證據(jù)都證明了Smo拮抗劑在治療此類疾病中作為治療藥物的效用性，無論是單獨(dú)使用或者是組合使用(Stone等(1996)Nature?384:129)。因此，能夠調(diào)節(jié)刺猬信號通路活性(例如，能夠調(diào)節(jié)Smo活性)的分子可以用于治療用途。

mTOR(雷帕霉素的哺乳動物靶點(diǎn))為主要存在于細(xì)胞質(zhì)中的激酶蛋白。它作為與細(xì)胞增殖、血管生成以及細(xì)胞代謝有關(guān)的多種生物學(xué)過程的中樞調(diào)節(jié)劑起作用。mTOR主要通過打開和關(guān)閉細(xì)胞轉(zhuǎn)化機(jī)制(translational?machinery)(包括核糖體以及負(fù)責(zé)蛋白合成)而發(fā)揮其作用。mTOR是多種細(xì)胞信號通路在細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵匯聚點(diǎn)。mTOR行使其響應(yīng)于通過這些通路傳送的激活或抑制信號的調(diào)節(jié)功能，這些通路位于細(xì)胞中mTOR的上游。這些不同的信號通路通過下列多種因素激活：生長因子(包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGFs)、血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子1(IGF-1))、激素(雌激素、雄激素)以及有或無營養(yǎng)素(葡萄糖、氨基酸)或氧的存在。患有多種不同類型癌癥的患者中的一或多個這些信號通路可能被異常激活，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控、腫瘤血管生成和細(xì)胞代謝異常。

發(fā)明簡述

本發(fā)明提供了組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含能夠抑制刺猬信號通路的第一種藥物和能夠抑制mTOR(即mTOR及其下游效應(yīng)子的激酶活性)的第二種藥物。另一方面，本發(fā)明提供了藥用組合物，它包含治療有效量的能夠抑制刺猬信號通路的第一種藥物、能夠抑制mTOR及其下游效應(yīng)子的激酶活性的第二種藥物以及可藥用的載體。