[發(fā)明專利]達(dá)比加群酯乙醇酸鹽及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410408463.1
• 申請(qǐng)日: 2014-08-19
• 公開（公告）號(hào): CN105367551A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉長(zhǎng)鷹;張海枝;任曉文;劉巍;李川;徐為人;高航;湯立達(dá);魏群超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;C07C51/41;C07C59/06;A61K31/4439;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

1.一種具有通式(I)結(jié)構(gòu)的達(dá)比加群酯乙醇酸鹽、其水合物和/或溶劑 化物，

其中，n為1、2或3。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯乙醇酸鹽、其水合物和/或溶劑化 物，其特征在于，每分子所述達(dá)比加群酯乙醇酸鹽的水合物中含有0.5～10 分子的水，優(yōu)選為含有0.5～2分子的水；每分子所述達(dá)比加群酯乙醇酸鹽的 溶劑化物中含有0.5～10分子的溶劑，優(yōu)選為含有0.5～2分子的溶劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的達(dá)比加群酯乙醇酸鹽、其水合物和/或溶 劑化物，其特征在于，所述溶劑化物為乙醇溶劑化物、甲醇溶劑化物、丙酮 溶劑化物、乙腈溶劑化物、乙酸乙酯溶劑化物、四氫呋喃溶劑化物和乙醚溶 劑化物中的一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的達(dá)比加群酯乙醇酸鹽、其水合物 和/或溶劑化物，其特征在于，在所述水合物中，達(dá)比加群酯乙醇酸鹽占95wt％ 以上，優(yōu)選為98wt％以上，更優(yōu)選為99wt％以上；在所述溶劑化物中，達(dá)比 加群酯乙醇酸鹽占95wt％以上，優(yōu)選為98wt％以上，更優(yōu)選為99wt％以上。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的達(dá)比加群酯乙醇酸鹽、其水合物 和/或溶劑化物的制備方法，其特征在于，該方法包括：將達(dá)比加群酯和乙醇 酸在水或第一有機(jī)溶劑中混合成鹽并析晶，經(jīng)過濾、洗滌、干燥后，使用水 或第二有機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，制得所述達(dá)比加群酯乙醇酸鹽、其水合物或溶 劑化物。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述混合成鹽在0℃ 至水或第一有機(jī)溶劑的回流溫度下進(jìn)行，所述第一有機(jī)溶劑和第二有機(jī)溶劑 相同或不同，選自乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁 醚、四氫呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、丙 酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯中的一種或多種。

7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述達(dá)比加群酯 與所述乙醇酸的摩爾比為10:1～1:10，優(yōu)選為3:1～1:3。

8.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包含權(quán)利要求1至4 中任一項(xiàng)所述的達(dá)比加群酯乙醇酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，或按照權(quán)利 要求5至7中任一項(xiàng)所述的方法制得的達(dá)比加群酯乙醇酸鹽、其水合物和/ 或溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的輔料；

優(yōu)選地，在所述藥物組合物中，所述達(dá)比加群酯乙醇酸鹽與所述藥學(xué)上 可接受的輔料的重量比為1:1～5，更優(yōu)選為1:1～2。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為 片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑或口服液體劑。

10.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的達(dá)比加群酯乙醇酸鹽、其水合物和/ 或溶劑化物，或按照權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的方法制得的達(dá)比加群酯 乙醇酸鹽、其水合物和/或溶劑化物在制備用于治療或預(yù)防心血管疾病的藥物 中的應(yīng)用，優(yōu)選為在制備用于治療或預(yù)防靜脈血栓或急性冠狀動(dòng)脈綜合癥的 藥物中的應(yīng)用。