[發(fā)明專利]鹽酸煙酰美金剛胺溶劑合物、其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410407874.9
• 申請(qǐng)日: 2014-08-19
• 公開（公告）號(hào): CN104163795A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧勇;熊曉云;程劍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D213/82
• 分類號(hào): C07D213/82;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P31/18;A61P25/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及鹽酸煙酰美金剛胺溶劑合物、其制備方法和在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛等神經(jīng)退行性疾病。

背景技術(shù)

鹽酸煙酰美金剛胺（Nicotinoylmemantine?Hydrochloride），化學(xué)名為N-(3,5-二甲基金剛烷-1-基)煙酰胺鹽酸鹽（N-(3,5-Dimethyladamantan-1-yl)nicotinamide?hydrochloride），為新發(fā)現(xiàn)的用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病的候選藥物，其制備方法和在制備用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途已在文獻(xiàn)（1）CN200710130249.4、（2）WO2013037207A1和（3）華西藥學(xué)雜志?2014,?29(1):?9-10中進(jìn)行了描述。臨床前藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，鹽酸煙酰美金剛胺治療早腦性癡呆和血管性癡呆效果明確，藥效強(qiáng)于鹽酸美金剛胺；藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，給予相同劑量的鹽酸煙酰美金剛胺與鹽酸美金剛胺，鹽酸煙酰美金剛胺通過(guò)血腦屏障的能力明顯強(qiáng)于鹽酸美金剛胺，其達(dá)峰（T_max）速度快，最大腦藥濃度（C_max）顯著大于鹽酸美金剛胺，且維持較高腦藥濃度的時(shí)間也較長(zhǎng)，因此鹽酸煙酰美金剛胺具有開發(fā)為新型抗神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物的潛力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于公開結(jié)晶型鹽酸煙酰美金剛胺甲醇溶劑合物（I）；

本發(fā)明的另一目的在于公開結(jié)晶型鹽酸煙酰美金剛胺甲醇溶劑合物（I）的制備方法；

本發(fā)明的又一目的在于公開結(jié)晶型鹽酸煙酰美金剛胺甲醇溶劑合物（I）可用于制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛等神經(jīng)退行性疾病。

本發(fā)明所公開的結(jié)晶型鹽酸煙酰美金剛胺甲醇溶劑合物（I）的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

。

本發(fā)明所公開的結(jié)晶型鹽酸煙酰美金剛胺甲醇溶劑合物（I）可通過(guò)下述方法制備得到：將鹽酸煙酰美金剛胺溶于甲醇中，然后靜置或持續(xù)攪拌或于55℃以下蒸發(fā)溶劑即可得到結(jié)晶型鹽酸煙酰美金剛胺甲醇溶劑合物（I）；也可將鹽酸煙酰美金剛胺的甲醇溶液與另一溶劑混合，然后靜置或持續(xù)攪拌或于55℃以下蒸發(fā)溶劑，得結(jié)晶型鹽酸煙酰美金剛胺甲醇溶劑合物（I）；所述另一溶劑選自水、甲苯、石油醚、丙酮、C_5-10烷烴、C_5-10環(huán)烷烴，優(yōu)選為：水、甲苯、石油醚、丙酮、正己烷、正庚烷、正辛烷、環(huán)己烷；所用甲醇與另一溶劑的體積比為1.0：0.5~50.0，優(yōu)選體積比為1.0：1.0~10.0。

采用上述方法所得之結(jié)晶型鹽酸煙酰美金剛胺甲醇溶劑合物（I）的單晶結(jié)構(gòu)如圖1所示；其晶胞堆積如圖2所示；其晶體學(xué)參數(shù)如下表所示：

?。

?本發(fā)明所用方法反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，所得結(jié)晶型鹽酸煙酰美金剛胺甲醇溶劑合物（I）純度高。

附圖說(shuō)明

圖1是結(jié)晶型鹽酸煙酰美金剛胺甲醇溶劑合物（I）的單晶結(jié)構(gòu)圖。

圖2是結(jié)晶型鹽酸煙酰美金剛胺甲醇溶劑合物（I）的晶胞堆積圖。

具體實(shí)施方式

通過(guò)下面的實(shí)施例可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。

實(shí)施例1

取1.0g鹽酸煙酰美金剛胺置于反應(yīng)瓶中，加入1.0?mL甲醇加熱溶解，靜置析晶，過(guò)濾，干燥，得0.7g白色結(jié)晶，收率63.7%。

實(shí)施例2

取1.0g鹽酸煙酰美金剛胺置于反應(yīng)瓶中，加入10.0?mL甲醇加熱溶解，靜置析晶，過(guò)濾，干燥，得0.5g白色結(jié)晶，收率45.5%。

實(shí)施例3

取1.0g鹽酸煙酰美金剛胺置于反應(yīng)瓶中，加入2.0?mL甲醇加熱溶解，持續(xù)攪拌析晶，過(guò)濾，干燥，得0.68g白色結(jié)晶，收率61.8%。

實(shí)施例4