[發明專利]一種制備羅氟司特中間體的方法

有效

• 申請號: 201410406667.1
• 申請日: 2014-08-18
• 公開（公告）號: CN104130116A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 王深澗
• 申請（專利權）人: 王深澗
• 主分類號: C07C47/575
• 分類號: C07C47/575;C07C45/64
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種制備羅氟司特中間體的方法。

背景技術

羅氟司特(roflumilast)是由Forest?Lab的子公司Forest?Pharmaceuticals生產上市的磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑，商品名Daxas，2010年7月經歐盟批準首次在德國上市，臨床用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)，2011年3月經美國FDA批準上市，本品可通過抑制PDE4減少炎癥介質的釋放，進而抑制如COPD和哮喘等呼吸疾病組織造成的損傷。其中文名：羅氟司特；英文名：Roflumilast?Cas：162401-32-3；化學名：3-(環丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，分子式C17H14Cl2F2N2O3,分子量403.22，結構式如下所示。

羅氟司特化合物的專利有IN2004MU00478、WO2005026095、WO2004033430、US6822114。目前，合成羅氟司特的主要路線，是從關鍵中間體3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，通過酰氯，在堿作用下與3,5-二氯-4-氨基吡啶縮合成酰胺，得到終產物羅氟司特，如WO2005026095、WO9501338等。化學反應式如下：

上述方法是羅氟司特的經典合成路線，3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是由3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛可以由次氯酸鈉等氧化劑氧化得到。

中國專利申請第201010603095.8號報道了羅氟司特關鍵中間體的合成，該方法以3-硝基-4-羥基苯甲酸酯為起始原料，先經過烷基化、還原硝基、重氮化、水解、再烷基化最后水解得到羧酸為羅氟司特的關鍵中間體3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。

該路線中起始原料不易獲得，需要自制，而且用到了重氮化反應，比較危險，很難實現工業化生產。

WO2005026095報道了以3，4-二羥基苯甲酸酯為起始原料的一種合成方法，先經兩步烷基化，然后水解得到羧酸中間體，最后和2，6-二氯-4-氨基吡啶縮合得到羅氟司特。該路線中第一步反應存在選擇性問題，反應可以在兩個羥基上發生，得到的是混合物，難以在后處理中分離，需要通過柱層析純化，收率低，很難實現工業化生產。

WO2004033430報道了用鄰二苯酚為起始原料，一次經過烷基化、溴化、再烷基化、羧基化和水解得到羧酸中間體。該路線中用到低溫反應，而且使用了溴素，還使用了昂貴的鈀催化反應，操作復雜，成本高，不適合工業化生產。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明公開了一種羅氟司特關鍵中間體3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制備方法。其具體方案如下所述：

1)3-溴-4-羥基苯甲醛(I)與CHF₂Br或CHF₂Cl在堿和相轉移催化劑存在下，在溶劑中、于100～120℃下反應2～10h；

2)在步驟1)反應完全后加入環丙基甲醇，在堿和相轉移催化劑存在下，在溶劑中、于80～100℃下反應10～15h得到所述關鍵中間體3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(III)。

其中，步驟1)所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀等。

步驟1)所述相轉移催化劑四丁基溴化膦、四苯基氯化膦等。

步驟1)所述反應溶劑為無水極性非質子溶劑，如DMF，DMA，二甲基亞砜等。

步驟2)所述堿為堿金屬碳酸鹽或磷酸鹽。

步驟2)所述相轉移催化劑四丁基溴化膦、四苯基氯化膦等。

步驟2)所述反應溶劑為無水極性非質子溶劑，如DMF，DMA，二甲基亞砜等。

與現有技術相比，本發明所述技術方案具有如下優勢:

本發明制備方法中原料易得；合成工藝簡單，3-溴-4-二氟甲氧基-苯甲醛與環丙基甲醇直接反應得到所述中間體，合成收率和純度高。

本發明提供的一種制備羅氟司特關鍵中間體3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的簡便方法。過程中以3-溴-4-羥基苯甲醛作為原料，經醚化反應得到4-二氟甲氧基-3-溴苯甲醛，后經對苯環溴的親電取代得到3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛。本發明的第一步反應由于原料底物中只有一個羥基，不存在選擇性醚化的問題，產物單一，收率、純度均較高，不需要柱層析純化；本發明的兩步反應反應條件溫和，操作簡便，后處理簡單，非常適合工業化大生產，因而是低成本、環境友好型的合成工藝。