[發明專利]阿奇霉素和泰利霉素在抗埃博拉病毒感染中的應用

有效

• 申請號: 201410406568.3
• 申請日: 2014-08-18
• 公開（公告）號: CN105362284B
• 公開（公告）日: 2020-01-24
• 發明（設計）人: 郭穎;陳勍;霸明宇;王麗麗
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: A61K31/706
• 分類號: A61K31/706;A61K31/7052;A61P31/14
• 代理公司: 11138 北京三高永信知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 滕一斌

本發明公開了阿奇霉素和泰利霉素的在抗埃博拉病毒感染方面的應用。本發明包含阿奇霉素或/和泰利霉素對埃博拉病毒感染的預防或治療中的應用或與其他抗病毒藥物的聯合應用。

技術領域

本發明是關于阿奇霉素和泰利霉素的在抗埃博拉病毒感染方面的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

埃博拉出血熱(Ebola hemorrhagic fever，EHF)由埃博拉病毒(Ebola virus，EBV)引起，是嚴重危害公共安全和人類健康的重大烈性傳染病，致死率高達50％-90％^[1]。埃博拉病毒可人傳人，通過接觸和空氣飛沫等途徑傳播，被列為A類生化武器^[2]。

埃博拉病毒自1976年首次發現至今已造成11次具有規模的爆發流行，2014年4月在幾內亞和利比里亞爆發新一輪埃博拉出血熱疫情，截至2014年8月11日，已確認1975人感染，其中1069人死亡^[3]。埃博拉病毒的臨床表現為急性起病，高熱、頭痛、肌痛、多器官出血衰竭，目前無疫苗、無有效治療藥物。

埃博拉病毒(EBV)屬于絲狀病毒科，是單鏈負鏈RNA病毒，有囊膜，表面有包膜糖蛋白GP，是唯一負責病毒進入宿主的病毒蛋白，中心為螺旋狀核衣殼，包括基因組RNA及其他6種病毒蛋白^[4]。目前已確定5個亞型，分別為扎伊爾型(Zaire-EBV)、蘇丹型(Sudan-EBV)、萊斯頓型(Reston-EBV)、科特迪瓦型(Cote d'lvoire-EBV)和烏干達本迪布焦型(Bundibugyo-EBV)，其中扎伊爾型惡性程度最強，死亡率90％以上^[1]。

埃博拉出血熱是人畜共患病，目前認為果蝠是病毒宿主，人類和靈長類動物普遍易感，主要爆發于非洲地區，美國、英國、瑞士和中東曾報道有輸入病例。臨床癥狀是突然高燒、頭痛、肌痛、惡心嘔吐、腹瀉等，最終病人死于多器官出血衰竭、組織壞死^[5]。

目前尚無針對埃博拉病毒的有效疫苗和治療藥物，主要是通過防范措施控制病毒擴散，密切監控疫情，對有出血癥狀的可疑病人進行隔離觀察。治療方法主要是輔助性的，包括平衡電解質、修復血小板以防止出血，由于埃博拉康復者的血清在治療疾病中無顯著作用，常用的抗病毒方法，如干擾素、利巴韋林均無效^[6]，目前尚無特效治療方法。在對EBV疫苗研發方面^[7,8]，DNA疫苗、腺病毒疫苗、水皰性口膜炎病毒重組疫苗由于其對保護非人靈長類感染EBV有效，目前進入臨床研究階段，但仍需更多研究證明其有效性。

在針對EBV藥物研發方面^[6]：(1)常規抗病毒治療方法，如利巴韋林和干擾素均無效；(2)血清療法，應用恢復期病人的血清用于病人的被動免疫治療，結果沒有定論；(3)反義RNA或干擾RNA療法，在鼠類和非人靈長類中顯示有療效。但RNA干擾療法受限于明確EBV亞型序列的前提，無法應對疫情爆發早期的快速診斷；(4)針對EBV凝血異常的癥狀，有報道來源于線蟲的抗凝蛋白rNAPc2在治療非人靈長類感染中有33％的療效。

現有數據表明病人的生存率與病毒量密切相關，當病毒量低于10^4.5pfu/ml血液的病人存活率大大提高^[9]。因此，盡量降低病毒的復制速度，讓宿主的先天和后天免疫應答來克服感染是抗EBV藥物研發的重要策略，阻斷EBV進入的抑制劑研發有重大意義。

以宿主為靶點進行抗病毒藥物篩選是當前病毒學研究領域的熱點。病毒的進入需要宿主蛋白的參與。針對EBV進入宿主的過程，2005年和2011年分別發現細胞內含體/溶酶體中的組織蛋白酶B(Cathepsin B)和NPC1蛋白(Niemann Pick C1)是宿主應答EBV侵入的關鍵因子。另外，2014年最新報道發現細胞膜表面的磷脂酰絲氨酸受體AXL也是重要的EBV進入相關的宿主因子^[10,11,12]。