[發明專利]2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410404322.2
• 申請日: 2014-08-15
• 公開（公告）號: CN104230990A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 戚聿新;李新發;呂強三;鞠立柱
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/655
• 分類號: C07F9/655;C07D239/42
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

技術領域

本發明屬于化學有機合成領域，具體涉及一種2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的合成方法，該化合物是制備他汀類降血脂藥的重要側鏈。

背景技術

心血管病是一類嚴重危害人類健康的主要疾病，心腦血管病因主要源于粥狀動脈硬化，多表現為高血脂，引發冠心病和高血壓。他汀類藥物因其高效和低毒副作用而成為當今心腦血管藥物的代表品種，其中阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣、氟伐他汀和匹伐他汀是他汀類藥物的主要藥品。尤其是瑞舒伐他汀鈣可逆轉已硬化的動脈血管，于2003年8月獲美國FDA批準，目前已在60余個國家上市，已有用于食品添加劑的報道，在國際上被譽為“超級他汀”。

他汀類藥物的合成主要包括母核和手性側鏈兩部分，及其縮合、水解、成酸(或成鹽)。以瑞舒伐他汀鈣為例，歐洲專利文件EP0521471和專利文件W02004052867使用全取代嘧啶醛(Ⅳ)與手性C6側鏈的Wittig試劑(Ⅲ)進行Wittig烯化反應、脫保護、不對稱還原，水解成鹽制備瑞舒伐他汀鈣。反應方程式如下：

因為式Ⅲ化合物穩定性較差，縮合收率較低，路線較長，需要4個步驟反應得到瑞舒伐他汀鈣，并且式Ⅲ化合物是以價昂的3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸酐為原料，與化學計量的手性輔助劑(-)-扁桃酸芐酯建立3位-立體中心，在羰基還原步驟使用易燃易爆的甲氧基二乙基硼，成本高，無工業生產價值。

目前，手性側鏈的工業化制備方法是由(S)-環氧氯丙烷、(R)-3-羥基-4-溴丁酸乙酯、(R)-3-羥基-4-芐氧基丁腈、(S)-4-氯-3-羥基丁腈或L-蘋果酸其中之一作為底物，引入第一個手性中心，再經過縮合、羰基的不對稱還原生成第二個手性中心。然后縮酮保護成環，再制備相應的側鏈鏻鹽或側鏈醛。以上方法原料價格較高，不易獲得，路線長，各步產品多為油狀物，難以純化，諸多因素導致手性側鏈成為制約他汀類藥物合成的瓶頸。故建立簡便低耗、安全環保和易于工業化的手性側鏈合成方法，為他汀類藥物的發展具有重大意義。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種他汀類藥物中間體手性側鏈式Ⅰ化合物及其簡便制備方法，尤其是一種具有以下通式Ⅰ的2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的簡便制備方法。

本發明的技術方案如下:

一種他汀類藥物中間體手性側鏈式Ⅰ化合物，

其中，R₂為甲基、乙基或叔丁基；

R₃、R₄各自獨立地選自氫、甲基、乙基、其它C2-C4烷基；或者，

R₃為烷氧羰基甲基，且R₄為氫或C1-C4烷基。

根據本發明優選的，所述式Ⅰ化合物是下列之一種：

a.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸乙酯

b.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸叔丁酯

c.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸乙酯

d.2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-甲氧羰基甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸甲酯

e.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸甲酯

f.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸乙酯

g.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸叔丁酯

h.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二乙基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸乙酯

i.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二乙基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸叔丁酯

j.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-甲基-2-乙基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸叔丁酯

根據本發明優選的，所述式Ⅰ化合物中R₃、R₄同時為甲基，R₂為乙基。

一種手性側鏈式Ⅰ化合物的簡便制備方法，包括步驟如下：