[發明專利]包含地骨皮甲素和/或地骨皮乙素的組合物及其使用方法

在審

• 申請號: 201410403053.8
• 申請日: 2014-08-15
• 公開（公告）號: CN105456241A
• 公開（公告）日: 2016-04-06
• 發明（設計）人: 韓強;李廷釗;李敏杰;李波;岑澔;桂敏;杜勤;章瑤;申曉娟
• 申請（專利權）人: 安利（中國）植物研發中心有限公司
• 主分類號: A61K31/165
• 分類號: A61K31/165;A61P19/08;A61P19/10;A23L1/29
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

背景技術

本申請描述了包括地骨皮甲素(kukoamineA)和地骨皮乙素(kukoamineB)中至少一種的組合物及其在改善骨健康以及治療和/或預防骨疾病方法中的用途。

健康骨骼不斷地進行重建過程，通過成骨細胞和破骨細胞的共同作用達到骨吸收和骨形成之間的平衡。骨重建過程中，細胞(如襯細胞)被激活，覆蓋并吸收未礦化骨質，為破骨細胞留出空間，從而再吸收老的礦化骨，并將成骨細胞引導至同一位置。之后，成骨細胞聚攏到有機基質上，充分礦化，形成新骨。因此，破骨細胞骨吸收和成骨細胞骨形成之間的平衡決定了骨量的多少。

大多數骨疾病是由于骨重建過程的平衡被打破所致。例如，骨質疏松癥是最常見的骨疾病之一。由于骨重建周期中的平衡被打破，骨形成量少于骨吸收量，從而導致骨量減少，易于發生骨折。

因此，用于治療骨疾病的治療制劑主要針對抑制骨吸收和增加骨形成。有許多不同的分子和信號通路參與了骨重建過程，目前針對不同的分子靶點和信號通路有各種治療制劑。例如，雙磷酸鹽類(如阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鹽)可通過抑制破骨細胞活性抑制骨吸收。其它治療制劑通過阻斷TNF受體/配體家族成員(如核因子κ乙配體受體活化劑(RANK-L)—激活參與骨吸收的破骨細胞的細胞因子)來抑制骨吸收。此外，抑制RANK-L的釋放可以防止骨質流失。

還有其它針對增加骨形成的治療制劑。例如，已知活化的骨形態發生蛋白基因能直接觸發成骨細胞分化和促進骨形成。重組骨形態發生蛋白-2(BMP-2)已被證明可誘導骨或軟骨的形成。但是，藥物和生物制劑(如重組BMP-2)的全身給藥可能對腸道和其它組織產生副作用。

此外，已有很多研究表明植物來源提取物與骨健康密切相關。具體來說，對地骨皮(枸杞或寧夏枸杞的根皮)的研究表明，地骨皮提取物能促進成骨細胞增殖。此外，Yin等人報告了地骨皮乙醇粗提取物以及水和乙醇粗提取物的30％乙醇洗脫部分(大孔吸附樹脂層析)對成骨細胞UMR106的促增殖作用(YinJ,WangDW,etal.,“Theeffectoftheextractsofsomecrudedrugsonproliferationofosteoblast-likeUMR106cells,”JournalofShenyangPharmaceuticalUniversity,2001,18(4):279-282)。

兩種精胺生物堿——地骨皮甲素(FunayamaS,YoshidaK,KonnoC,etal.,“StructureofkukoamineA,ahypotensiveprincipleofLyciumchinenserootbarks,”TetrahedronLetters,1980,21(14):1355-1356；圖1A)和地骨皮乙素(FunayamaS,ZhangGR,NozoeS.,KukoamineB,“AsperminealkaloidfromLyciumchinens,”Phytochemistry,1995,38(6):1529-1531；圖1B)是地骨皮的主要成分，已經成功分離并商品化。

盡管如此，在本領域仍然需要用于藥物或膳食補充劑介入療法(interventions)的天然和植物來源的提取物和/或組分，從而提高骨健康、并通過抑制骨吸收和/或增加骨形成來預防和/或治療骨疾病。

發明內容

一個實施方案涉及一種組合物，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮乙素中的至少一種、用在改善受試者骨健康的方法中，其中所述組合物增加了堿性磷酸酶活性。

另一個實施方案涉及一種組合物，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮乙素中的至少一種、用在刺激或增加受試者骨生長和強度的方法中，其中所述組合物增加了堿性磷酸酶的活性。該組合物可進一步包含一種或多種賦形劑、防腐劑、增溶劑、緩沖劑、白蛋白、潤滑劑、填充劑、穩定劑、著色劑、矯味劑、甜味劑或其混合物。所述組合物可配制用于口服給藥。地骨皮甲素和地骨皮乙素中的至少一種可按0.01-1000mg的有效量存在。地骨皮甲素和地骨皮乙素中的至少一種可構成組合物的約1-99％w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮乙素中的至少一種可構成組合物的約10-75％w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮乙素中的至少一種可構成組合物的約50％w/w。