[發明專利]一種含來曲唑的組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410398900.6
• 申請日: 2014-08-14
• 公開（公告）號: CN104146974A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 王瓊
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4196;A61K47/32;A61P35/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體地講，涉及一種來曲唑片劑及其制備方法。

背景技術

乳腺癌是威脅婦女健康的主要腫瘤之一，其發病率約占惡性腫瘤發病率的30％，死亡率約占15％。臨床統計顯示，乳腺癌的發病率有年輕化、城鄉一體化的發展傾向，預防治工作任重道遠。

來曲唑是新一代芳香化酶抑制劑，通過抑制芳香化酶使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用，與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，來曲唑的抗腫瘤作用更強，但其水溶性差，導致其制成口服固體制劑后溶出度低，來曲唑為BCS分類Ⅱ類化合物，其溶出度與體內生物利用度相關。

專利CN200710304301.3公開了一種含有來曲唑的分散片，采用固體分散體技術解決溶出慢的問題，將來曲唑與聚乙二醇和甘露醇制備固體分散體，再與其他輔料制軟材、制粒、干燥、整粒，最后加入香精、硬脂酸鎂，壓片。其載體聚乙二醇熔點偏低(一般低于80℃)，制備的固體分散體在儲存期間容易老化、原料藥轉晶而導致溶出度越來越低。

專利CN200910093377.5公開了難溶性藥物組合物，其特點在于加入表面活性劑作為增溶劑來提高溶出速度，但表面活性劑的加入會增加細胞毒和溶血的風險。

專利CN200910093377.5公開了一種來曲唑共研磨物及其制備方法和其含藥物組合物。通過與親水性輔料共研磨來提高溶出度，但是，第一，主藥與輔料共同研磨再轉移出來投料，可能存在物料轉移過程中主藥損失問題，且由于研磨過程中混入了輔料，損失可能無法準確定量；第二，主藥與輔料共同研磨之后檢測粒徑，粒徑結果為主藥與輔料的混合物的粒徑，不能代表主藥的粒徑。

專利CN03818180.0公開了芳香酶抑制劑和雙膦酸酯的組合物，其公開的來曲唑片劑片芯含有6種輔料，輔料種類多，成本較高。

專利CN200610028744.X公開了一種微粉化來曲唑及其組合物，該方法將來曲唑微粉化成粒徑在10-100微米后再與載體結合制備成具有合適溶出度的制劑，但是微粉化的過程需要耗費大量能量，有顆粒聚集的風險，且粒徑太小，制劑過程粉末漂浮嚴重會損失物料，不利于工業放大生產。同時，來曲唑是高活性抗癌藥，微粉化產生的粉塵將對工作人員造成嚴重的健康威脅。

專利CN201010575135.2公開了一種來曲唑片劑及其制備方法，主要技術包括將聚乙烯吡咯烷酮K30、吐溫80、甘露醇與水配成均勻溶液；將來曲唑加入上述溶液中，超聲使其充分分散，得到混懸液；將乳糖、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，將上述混懸液噴入該混合輔料中，同時攪拌，制得軟材；該處方、工藝使用了表面活性劑、輔料的種類多、工藝繁瑣，而表面活性劑的加入會增加細胞毒和溶血的風險。

綜上所述來曲唑片主要存在2個困難：1、水溶性差；2、規格小，僅2.5mg，含量均勻度容易不合格。因此，提供一種簡單、安全、質量穩定的來曲唑片十分必要。

發明內容

本發明的目的是克服現有工藝過程中使用微粉化增加溶出度時會產生粉塵影響工作人員健康、使用表面活性劑會增加細胞毒和溶血的風險、規格小導致混勻困難等問題的技術缺陷，提供一種穩定的、溶出度好、操作簡單、成本低廉、高效的制備工藝，以適合工業化大生產。

針對上述現有技術中的不足，本發明的目的在于提供一種溶出度高、質量穩定、簡單、安全的含來曲唑組合物特別是片劑，及其制備方法。

針對來曲唑片現有工藝過程中使用微粉化增加溶出度時會產生粉塵影響工作人員健康、使用表面活性劑會增加細胞毒和溶血的風險、規格小導致混勻困難等問題，我們采用共聚維酮為載體制備來曲唑的固體分散體，極大地提高了藥物在水中的溶解度和溶出速度，從而增加來曲唑在人體內的吸收，提高生物利用度，增加療效。未使用表面活性劑、同時也不會產生粉塵、含量均勻度也得到有效解決。

本發明提供了一種來曲唑片，以質量計，含有來曲唑1份，共聚維酮5-200份、交聯聚維酮1-4份、聚維酮K30?1-4份、微晶纖維素15-60份、硬脂酸鎂0.1-0.6份、二氧化硅0.1-0.6份；將來曲唑與共聚維酮混勻，放入熱熔擠出機中，加熱溫度控制在120-140℃，調整出料速度使物料在設備加溫部分的停留20-60秒，將擠出物切成小段并冷卻，用粉碎機粉碎后，外加入交聯聚維酮、聚維酮K30、微晶纖維素、二氧化硅混勻，再加硬脂酸鎂混合，壓片。

其中共聚維酮優選50-100份。

其中物料在設備加溫部分的停留時間優選30-50秒