[發明專利]一種含有甲磺酸伊馬替尼組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201410398832.3
• 申請日: 2014-08-14
• 公開（公告）號: CN104146973A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 王瓊
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/506;A61K47/34;A61P35/02
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體而言，涉及一種甲磺酸伊馬替尼片及其制備方法。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼是瑞士諾華公司開發的一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹唑啉類化合物。FDA已于2001年5月批準用于治療慢性骨髓性白血病，2002年2月FDA進一步批準甲磺酸伊馬替尼用于胃腸基質腫瘤的治療。甲磺酸伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和SCF介導的細胞行為。其化學名為：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽。

甲磺酸伊馬替尼為白色或類白色，淡棕色或淡黃色結晶性粉末，水中溶解性很好，在pH≤5.5的緩沖液中可溶，隨pH增大，溶解度減小直至不溶。美國FDA批準上市的甲磺酸伊馬替尼片規格為100mg和400mg。

EP1762230B1保護了生產包衣片的工藝，主要是干法制粒工藝；WO2009042803A1公開了采用干法制粒工藝生產甲磺酸伊馬替尼片的技術；CN201110246860.X提供了一種包含甲磺酸伊馬替尼的組合物及其制備方法，以甲磺酸伊馬替尼為活性成分，同樣采用干法制粒的制備工藝。但采用干法制粒進行甲磺酸伊馬替尼片的生產，在商業化生產中有著一定的缺陷，相對而言，干法制粒工藝中粉塵產生量要大于濕法制粒工藝，這對于甲磺酸伊馬替尼這種抗腫瘤藥而言，是不利于生產者的健康防護的。

甲磺酸伊馬替尼制劑工藝過程中主要存在制粒的問題，用水制粒會產生很大粘性而不利于制得均勻的顆粒且容易變色，用有機溶劑制粒存在著制粒與干燥設備防爆的安全隱患以及有機溶劑回收的環保問題。

CN200910142577.5公開了用用水濕法制粒的工藝。但發明人發現在濕法制粒過程中采用水是不太合適的，甲磺酸伊馬替尼遇到水會產生很大的粘性，使用水作為粘合劑進行制粒，容易在制粒過程產生較大的團塊，進而影響后續的整粒工藝的難度和收率，以及進一步影響干燥效率，同時用水制粒會導致原料的變色。

CN?201110316726.2公開了一種甲磺酸伊馬替尼片的制備方法，該方法為以有機溶劑或體積濃度大于70％的有機溶劑溶液為制粒溶液。但5分鐘溶出僅為40％，另外采用70％有機溶劑制粒，也導致了原料的變色。

CN?201310032624.7公開了一種甲磺酸伊馬替尼片及其制備方法。處方中交聯聚維酮的含量為8-30％，二氧化硅為8-40％。制備工藝為：甲磺酸伊馬替尼與無水有機溶劑制粒，干燥后與交聯聚維酮、二氧化硅及填充劑和潤滑劑混合均勻，壓片而成。然而采用有機溶劑制粒存在有機溶劑殘留、制粒與干燥設備防爆的安全隱患以及有機溶劑回收的環保問題。

因此，提供一種簡單、安全、質量穩定的甲磺酸伊馬替尼片十分必要。

發明內容

本發明的目的是克服現有工藝過程中干法制粒容易產生粉塵、有機溶劑制粒存在有機溶劑殘留、濕法制粒遇水粘度大等問題的技術缺陷，提供一種穩定的、溶出度好、操作簡單、成本低廉、高效的制備工藝，以適合工業化大生產。

針對上述現有技術中的不足，本發明的目的在于提供一種簡便、穩定、體外快速溶出的含有甲磺酸伊馬替尼的組合物，特別是片劑，及其制備方法。

針對甲磺酸伊馬替尼用干法制粒產生有毒粉塵不利于健康，用水制粒會產生很大粘性而不利于制得均勻的顆粒且容易變色的難題，用有機溶劑制粒存在著制粒與干燥設備防爆的安全隱患以及有機溶劑回收的環保問題，我們采用水溶性載體材料聚乙二醇加熱后的熔融液為粘合劑制粒取得了意想不到的效果。該工藝無需用到水或其它有機溶劑，也不會造成粉塵飛揚，而且水溶性材料聚乙二醇能有效分散甲磺酸伊馬替尼，使溶出實驗時甲磺酸伊馬替尼不易堆積和結團，解決了以上問題。同時，甲磺酸伊馬替尼有苦味，將聚乙二醇包裹于甲磺酸伊馬替尼外面，減少了其苦味，大大提高了患者的依從性。

本發明提供了一種甲磺酸伊馬替尼片，由甲磺酸伊馬替尼、聚乙二醇、微粉硅膠、硬脂酸鎂組成；以重量計，其中甲磺酸伊馬替尼為1份，聚乙二醇為1/5-3份、微粉硅膠為1/400-1/10份、硬脂酸鎂為1/400-1/10份。

其中所述聚乙二醇分子量范圍是1500-20000，優選2000。

其中聚乙二醇優選1-2份。