[發(fā)明專利]阿片樣物質(zhì)拮抗劑用于減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410398475.0
• 申請日: 2006-03-07
• 公開（公告）號: CN104248763A
• 公開（公告）日: 2014-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·莫斯;M·林根;P·A·辛格爾頓;J·G·N·加西亞
• 申請（專利權(quán)）人: 芝加哥大學(xué)
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/485;A61K31/445;A61P3/10;A61P7/06;A61P7/00
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;韓文華

本申請是申請?zhí)枮?00680015606.6，申請日為2006年3月7日，發(fā)明名稱為“阿片樣物質(zhì)拮抗劑用于減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的用途”的中國專利申請的分案申請。

關(guān)于聯(lián)邦資助研究或發(fā)展的聲明

本發(fā)明部分得到了國立衛(wèi)生研究院的資助：DE12322；DE00470；和DE015830的支持。美國政府具有本發(fā)明的某些權(quán)益。

相關(guān)申請

本申請要求在35U.S.C.119(e)下的如下申請的利益：在2005年3月7日申請的USSN60/659,193，2005年10月12日申請的60/725,703，2005年10月28日申請的60/731,009，2006年1月20日申請的60/760,851，將其全部公開內(nèi)容引入本文作為參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及使用阿片樣物質(zhì)拮抗劑減少內(nèi)皮細(xì)胞遷移和/或增殖的方法，所述內(nèi)皮細(xì)胞特別地與腫瘤相關(guān)。

背景技術(shù)

細(xì)胞增殖是一種所有活體中正常進(jìn)行的過程，其包括許多因子和信號，所述因子和信號巧妙地平衡以保持有規(guī)律的細(xì)胞周期。哺乳動物細(xì)胞是否生長和分裂是由多種反饋控制機(jī)制決定的，其包括細(xì)胞可生長間隙的可用度和在直接環(huán)境中特定刺激因子和抑制因子的分泌。

血管生成和血管生成相關(guān)疾病受細(xì)胞增殖的影響。血管生成的過程導(dǎo)致形成新的血管。在正常生理?xiàng)l件下，動物包括人類僅在非常特定有限的情況下進(jìn)行血管生成。例如，通常在傷口愈合、胎兒和胚胎發(fā)育及黃體、子宮內(nèi)膜和胎盤的形成中觀察到血管生成。

在血管生成過程中，內(nèi)皮細(xì)胞，其作為已有血管的一部分通常以靜止?fàn)顟B(tài)存在，進(jìn)入遷移、增殖狀態(tài)。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞作為功能性新血管的一部分恢復(fù)靜止?fàn)顟B(tài)時，這種所述細(xì)胞的遷移、增殖狀態(tài)最終被消除。新毛細(xì)管的生成包括一個復(fù)雜的過程，其需要在空間模式和時間模式中出現(xiàn)許多細(xì)胞和分子事件。這些活性的某些包括初始血管的周圍基膜的降解、內(nèi)皮細(xì)胞穿過結(jié)締組織間質(zhì)的遷移、細(xì)胞增殖、管樣結(jié)構(gòu)的形成和這些內(nèi)皮細(xì)胞衍生(endothelial-lined)管發(fā)育成新血管(Cliff,1963；Schoefl,1963；Ausprunck?and?Folkman,1977)。某些主要的血管生成因子包括成纖維細(xì)胞生長因子-基本的，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管生成素、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)和基質(zhì)金屬蛋白酶。這些因子是由基質(zhì)細(xì)胞和由活化的白細(xì)胞局部生成，所述白細(xì)胞為募集到該區(qū)域的(Risau,W.(1997)Nature386(6626):671-674；Risau?and?Flamme(1995)Ann.Rev.Cell?Dev.Biol.11:73-91)。與其它血管生成因子不同，在血管生成期間VEGF起內(nèi)皮細(xì)胞特定的促細(xì)胞分裂劑作用(Terman等人，1992和Ferrara,1993)。

某些新生物(例如腫瘤)可刺激和固定(harnessed)血管生成以增加營養(yǎng)吸收。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血管生成對直徑超過2-3mm的實(shí)體瘤的生長和對瘤轉(zhuǎn)移必不可少(Folkman,1995；reviewed?in?Bouck等人,1996)。與導(dǎo)致融合(anastomoses)和毛細(xì)血管成熟的正常血管生成形成對照，與瘤形成相關(guān)的血管生成為一個連續(xù)過程。附近的贅生細(xì)胞活化內(nèi)皮細(xì)胞，其不僅分泌刺激血管生成的VEGF，而且分泌降解周圍細(xì)胞外基質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)。接著，所述內(nèi)皮細(xì)胞侵入細(xì)胞外基質(zhì)，其中他們遷移、增殖和組織形成新血管，其支持新生物生長和存活。

新血管化的新生物繼續(xù)生長，導(dǎo)致進(jìn)一步營養(yǎng)喪失和慢性前血管生成信號。新生物的脈管系統(tǒng)的特征在于出現(xiàn)腔隙和低速率的吻合。該部分功能障礙的脈管系統(tǒng)供應(yīng)血管生成長期需要的物質(zhì)。另外，該不完善的脈管系統(tǒng)使瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入全身循環(huán)。因此，新生物的血管生成潛在性與轉(zhuǎn)移潛在性相關(guān)(Weidner等人(1991)N.Engl.J.Med.324(l):l-8；Folkman?and?Shing(1992)J.Biol.Chem.267(16):10931-10934)。

由于重要比例的新生物取決于持續(xù)的血管生成，血管生成的抑制阻斷新生物生長，其通常導(dǎo)致新生物完全壞死(Weidner等人，(1991)N.Engl.J.Med.324(l):l-8；Folkman?and?Shing(1992)J.Biol.Chem.267(16):10931-10934)。