[發明專利]預防和治療原發和轉移性癌癥的LIGHT-抗腫瘤抗原抗體

有效

• 申請號: 201410397286.1
• 申請日: 2009-05-04
• 公開（公告）號: CN104151434B
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發明（設計）人: 傅陽心
• 申請（專利權）人: 蘇州丁孚靶點生物技術有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/19;A61K47/42;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 上海巔石知識產權代理事務所(普通合伙) 31309
• 代理人: 張琤

本發明涉及與LIGHT蛋白或LIGHT蛋白片段相連的腫瘤特異性抗體、含有該抗體的組合物、預防和治療癌癥的方法和用途。本發明的LIGHT－抗體和組合物可以用于預防或治療原發性腫瘤和/或轉移性腫瘤，降低、抑制、減少原發性腫瘤生長和/或癌癥轉移。

本申請是申請號為200910136143.4、申請日為2009年5月4日、發明名稱為“預防和治療原發和轉移性癌癥的LIGHT-抗腫瘤抗原抗體”的中國發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明屬于癌癥預防和治療領域。本發明涉及與LIGHT蛋白或其片段相連的腫瘤特異性抗體、含有該抗體的組合物、預防和治療癌癥的方法和用途。

背景技術

LIGHT(homologous to lymphotoxin,exhibits inducible expression,andcompetes with HSV glycoprotein D for herpes virus entry mediator,a receptorexpressed by T lymphocytes(與淋巴毒素同源，表現為誘導型表達，并與HSV糖蛋白D競爭皰疹病毒進入介體——T淋巴細胞表達的一種受體))是最近鑒定的TNF配體超家族II型跨膜糖蛋白。LIGHT(TNFSF 14)是腫瘤壞死因子(TNF)家族成員，其與分別主要表達在基質細胞和T細胞上的淋巴毒素β受體(LTβR,Lymphotoxinβreceptor)和皰疹病毒進入介體(HVEM,herpes virus entry mediator)相互作用。LTβR信號傳導是形成有組織的淋巴結構所必需的，這可能至少部分歸因于LTβR能夠誘導趨化因子和粘著分子表達，而后兩者可以吸引淋巴器官中的幼稚T細胞和樹突細胞(DC)。體內LIGHT對基質細胞上的LTβR的刺激導致CCL21表達，在缺乏LTαβ(LTβR的另一配體)的情況下CCL21吸引脾臟T細胞區域中的幼稚T細胞。這些結果證實LIGHT能夠與LTβR相互作用以調節CCL21趨化因子的表達。此外，LIGHT也表現出有力的、CD28非依賴性的、T細胞致敏和擴增共刺激活性，導致增強的抗腫瘤T細胞免疫和/或增強的自身免疫。通過LTβR的信號傳導是有組織的淋巴組織形成所必需的。淋巴毒素β受體(LTβR)在淋巴結構的形成中起重要作用。LTβR被TNF家族的兩個成員，即，淋巴毒素αβ和LIGHT，激活。LTβR在二級淋巴器官中T、B區的不同組織和LN的形成上起關鍵作用。通過LTβR的信號傳導調節二級淋巴器官中趨化因子和粘著分子的表達。趨化因子和粘著分子控制脾臟中DC和淋巴細胞的遷移和定位。可溶性LT或TNF在非淋巴組織中的過表達足以促進功能性淋巴新生。

LIGHT在T細胞激活和淋巴組織形成中具有獨特作用。LIGHT是LTβR及皰疹病毒進入介體(HVEM)的配體。LIGHT主要表達在淋巴組織上。LIGHT與LTβR的相互作用可以在LTα^-/-小鼠脾臟中重建淋巴結構。此外，LIGHT的上調可以導致T細胞激活和遷移入非淋巴組織中并形成淋巴樣結構。相反地，LIGHT^-/-小鼠表現出受損的T細胞激活和延遲的心臟排斥。因此，LIGHT是有力的共刺激分子，其也可以促進淋巴組織形成以增強局部免疫應答。引流淋巴組織中有效的幼稚T細胞致敏的缺乏和腫瘤中腫瘤特異性T細胞的無法擴增會妨礙癌癥的根除。

微轉移瘤(顯微鏡下可見的癌細胞小聚積體)可以在異質性原發腫瘤發育的非常早階段確立并在其被臨床檢測到前播種于遠處組織。例如，乳腺癌中當原發性腫瘤體積很小時能夠觀察到可檢測的轉移。因此，診斷時，許多癌癥患者已經發生顯微轉移，該觀察結果已經導致針對實體瘤患者開發術后輔助治療。盡管有這些進展，但是成功仍是有限的，而且轉移性疾病的最佳治療一直是癌癥治療中的一個顯著挑戰。