[發(fā)明專利]一種用于治療唐氏綜合征的化合物及其藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410396284.0
• 申請日: 2014-08-12
• 公開（公告）號: CN105367545A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李飛
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫成博科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4709;A61P25/28
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 侯桂麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療唐氏綜合征的化合物及其藥物組合 物。

背景技術(shù)

唐氏綜合征是遺傳病，導(dǎo)致心臟、骨骼和認知損害。唐氏綜合征在幾乎每800個活產(chǎn)中 出現(xiàn)一個并且是大部分遺傳導(dǎo)致的智力遲鈍的原因。患有唐氏綜合征的大部分個體具有溫 和至中等的癥狀，使得10％至20％的認知改善可能為個體提供更獨立的生存能力(參見 DownSyndromeResearchandTreatmentFoundation，www.dsrtf.org)。目前，不存在用于對于 這種疾病所觀察到的認知缺陷的療法，表示大量未滿足的醫(yī)療需求。人中的染色體21的一 個區(qū)域，即唐氏綜合征判別區(qū)域(DSCR)，被認為是造成對導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育損害的神經(jīng)發(fā)生的 抑制作用的原因。特別地，Dyrk1a基因在患有該疾病的動物模型中的超量表達已被顯示出 抑制神經(jīng)分化并抑制記憶和學(xué)習(xí)(參見Park等人，2009)。抑制除了別的活性以外的Dyrk1a 基因的綠茶已顯示出改善唐氏綜合征的鼠科動物模型中的記憶(Guedj等人，2009)。

Dyrk1a超量表達被認為在出生后的腦發(fā)育期間抑制導(dǎo)致細胞減少的海馬及認知損害的 神經(jīng)發(fā)生中起到核心作用。抑制過量產(chǎn)生的基因產(chǎn)物的療法能夠潛在地改善唐氏綜合征中 的認知。

目前，針對Dyrk1a的抑制劑有一些公開的例子，比如美國臨時申請第61/244,851號公 開了一種Dyrk1a的抑制劑，但是其對Dyrk1a的抑制作用有待提高，以滿足對唐氏綜合征的 改善作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種用于治療唐氏綜合征的化合物，其具有較強的抑制Dyrk1a活性的能 力，可作為改善唐氏綜合征的藥物活性成分。

本發(fā)明包括以下內(nèi)容：

在第一方面，本發(fā)明提供式(I)所示的化合物，其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物或前藥；

其中，每個R₁獨立地選自由H、F、Cl、Br、R₆和-O-R₆組成的組，其中R₆是取代的1-6 個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；

R₂選自由H、F、Cl和Br組成的組；

R₃選自由甲烷基、乙烷基和丙烷基組成的組；

R₄選自由-CH-和-CH-CH₂-組成的組；

每個R₅獨立地選自由-X、-R₆、-OR₆、-SR₆、-N(R₆)₂、-CN、-NO₂、-NC(O)R₆、 -C(O)R₆、-C(O)N(R₆)₂、-S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₆、-S(O)R₆、-C(O)R₆、-C(O)OR₆或C(O)N(R₆)₂組成的組，其中，每個X獨立地是鹵素，且每個R₆獨立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳 基、雜環(huán)、保護基或前藥部分。

優(yōu)選地，至少一個R₁不是H。

優(yōu)選地，其中一個R₁是F。

優(yōu)選地，R₂是H。

優(yōu)選地，R₃是甲烷基。

優(yōu)選地，R₄是-CH-。

優(yōu)選地，至少一個R₅是-OR₆，其中R₆烷基。

優(yōu)選地，其中一個R₅是-OCH₂CH₃。

優(yōu)選地，所述化合物抑制Dyrk1a活性。

優(yōu)選地，所述化合物具有式(II)所示的結(jié)構(gòu)式，