[發(fā)明專利]用作熱熔擠出載體的醋酸琥珀羥丙甲纖維素、熱熔擠出組合物及生產(chǎn)熱熔擠出物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410389913.7
• 申請(qǐng)日: 2014-08-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104371030B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丸山直亮;藁品彰吾;草木史枝;尾原榮;菊池一輝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C08B13/00
• 分類號(hào): C08B13/00;A61K47/38
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11204
• 代理人: 王達(dá)佐,安佳寧

發(fā)明背景

1.發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醋酸琥珀羥丙甲纖維素(HPMCAS)、包含HPMCAS的熱熔擠出組合物及生產(chǎn)熱熔擠出物的方法。

2.相關(guān)技術(shù)描述

近年來(lái)，通過(guò)在加熱下熱熔擠出藥物和組合物的混合來(lái)生產(chǎn)制劑的方法受到關(guān)注。

例如，通過(guò)將水溶性不良的藥物和聚合物經(jīng)由熱熔擠出法進(jìn)行固化而獲得的固體分散體呈現(xiàn)出改善的生物降解性，這是因?yàn)闊o(wú)定形形式的藥物成分子狀地分散在聚合物載體中，并且顯著改善該藥物的表觀溶解度。可以在沒(méi)有溶劑的情況下進(jìn)行熱熔擠出，因此其可應(yīng)用于水不穩(wěn)定性藥物。在不存在溶劑回收的情況下，熱熔擠出提供了多種優(yōu)勢(shì)，這包括：可以減少與安全或環(huán)境相關(guān)的擔(dān)憂、可以節(jié)省溶劑回收步驟中的能量以及可以改善工作者的安全。此外，與常規(guī)的間歇式生產(chǎn)系統(tǒng)不同，熱熔擠出允許連續(xù)生產(chǎn)，因此，從小時(shí)生產(chǎn)率和能耗的角度來(lái)看，其同樣引人注目。

用于熱熔擠出的聚合物的實(shí)例包括醋酸琥珀羥丙甲纖維素(下文也稱為“HPMCAS”)，其具有引入的總共四個(gè)取代基，更具體地，具有引入纖維素骨架內(nèi)以形成醚結(jié)構(gòu)的兩個(gè)取代基—甲氧基(-OCH₃)和羥基丙氧基(-OC₃H₆OH)以及具有引入以形成酯結(jié)構(gòu)的兩個(gè)取代基—乙酰基(-COCH₃)和琥珀酰基(-COC₂H₄COOH)。

對(duì)于通過(guò)熱熔擠出方法獲得的含HPMCAS的固體分散體，例如，提出了經(jīng)由熱熔擠出方法生產(chǎn)包含HPMCAS(商購(gòu)的“AS-LF”，其具有0.16至0.35的摩爾取代和5μm的平均粒度)和水溶性不良藥物的固體分散體的方法，其中向該固體分散體添加水以降低HPMCAS或藥物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或軟化溫度(WO 2003/077827)。

還提出了經(jīng)由熱熔擠出生產(chǎn)包含水溶性不良藥物—泊沙康唑和粒度為0.2μm至1μm的羥丙基甲基纖維素衍生物聚合物的制劑的方法，其中羥丙基甲基纖維素衍生物聚合物為HPMCAS(商購(gòu)的“AS-MF”，其具有0.15至0.34的摩爾取代和5μm的平均粒度，或者“AS-MG”，其具有0.15至0.34的摩爾取代和1mm的平均粒度)(JP 2011-516612T，其為WO 2009/129300的日本國(guó)家階段公開(kāi)文本)。

還提出腸溶制劑，其中諸如氫化蓖麻油的可熔物質(zhì)用作粘合劑并且用平均粒度為1μm至500μm的腸溶物質(zhì)的膜包衣含藥物化合物的芯物質(zhì)(JP04-290817A)。

發(fā)明概述

然而，WO 2003/077827或JP 2011-516612T中公開(kāi)的平均粒度不大于10μm的商購(gòu)的HPMCAS具有低的粉末流動(dòng)性，這歸因于小粒度和高聚集性。當(dāng)使用熱熔擠出機(jī)形成熱熔擠出物時(shí)，藥物和上述HPMCAS的粉末混合物可能在送料機(jī)的料斗中形成橋，由此阻止恒定送料和連續(xù)操作。這導(dǎo)致藥物含量的均勻性降低以及HPMCAS與藥物的重量比降低。不可避免地使用具有這樣小平均粒度的HPMCAS的原因通常在于HPMCAS主要用作腸溶衣試劑，并且為了與水分散性腸溶衣試劑形成均勻的膜，需要更精細(xì)粉末形式的HPMCAS。用于溶劑包衣的平均粒度為0.5mm至1.0mm的商購(gòu)的HPMCAS在粉末流動(dòng)性方面是優(yōu)異的。然而，當(dāng)其用于藉由熱熔擠出機(jī)生產(chǎn)固體分散體時(shí)，HPMCAS與藥物的不良混溶性使所得固體分散體中藥物含量的均勻性變差。具有大平均粒度的HPMCAS不可避免地用于溶劑包衣，通常是因?yàn)樵谥苽淙芤浩陂g需要引起較少噴粉并易于操作的粉末。

JP 04-290817A涉及用于包裹含藥物化合物的芯物質(zhì)的外周的含HPMCAS的干燥包衣組合物。因此，藥物未以無(wú)定形形式成分子狀分散在腸溶物質(zhì)中。

鑒于前述，完成本發(fā)明。本發(fā)明的目的是提供HPMCAS與藥物之間的均勻混溶性優(yōu)異的熱熔擠出物，以及生產(chǎn)該熱熔擠出物的方法，其中通過(guò)使用包含具有在預(yù)定范圍內(nèi)的平均粒度的HPMCAS的熱熔擠出組合物來(lái)平穩(wěn)地供給粉末以用于熱熔擠出。

鑒于實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人已進(jìn)行了廣泛的研究。因此，發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)HPMCAS的平均粒度以落入預(yù)定范圍內(nèi)，可以平穩(wěn)地供給所得的HPMCAS，并且可以生產(chǎn)具有HPMCAS與藥物之間的高混溶均勻性的熱熔擠出物，從而完成本發(fā)明。