[發明專利]伏立康唑在制備治療或預防癲癇藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410388915.4
• 申請日: 2014-08-08
• 公開（公告）號: CN105326843B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 李春啟;周娟;宋如順;郭勝亞;高羽軍;吳耀東
• 申請（專利權）人: 杭州雷索藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P25/08
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• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及伏立康唑在制備治療或預防癲癇藥物中的應用。經過戊四唑（PTZ）誘導斑馬魚癲癇模型篩選化合物，伏立康唑可顯著降低癲癇斑馬魚快速運動距離（V20mm/sec），但對總的運動距離無影響，說明其在無毒濃度下，伏立康唑在治療或預防癲癇疾病中表現出較好的藥效。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是伏立康唑在制備治療或預防癲癇藥物中的應用。

背景技術

癲癇（epilepsy）是慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合征，以腦神經元異常放電引起反復癇性發作為特征。癲癇發作可表現運動、感覺、意識、精神、行為和自主神經等功能異常。癲癇是神經系統常見疾病之一，全球約5000萬患者，發病率約1%。癲癇可發生在任何年齡段，與性別、社會經濟地位無關。癲癇死亡率約為20%，給家庭、社會造成很大的負擔。目前，經過現有的抗癲癇藥物治療，仍有大約30%的患者耐藥不能控制[1]。藥物不能控制的癲癇即難治性癲癇的死亡率更高，可達50%，盡管對于藥物不能控制的癲癇目前多采用手術治療，但適合手術的患者只占一小部分。因此，尋找有效和安全的抗癲癇治療藥物是生物醫學重要的目標之一[2,3]。

嚙齒類癲癇模型包括最大電休克模型，點燃模型，戊四唑(PTZ)、海仁酸、青霉素等誘導癲癇模型，這些模型對于癲癇藥物研發及機制研究起到了重要的作用。但是，現階段癲癇依然是一個棘手的醫學問題，其機制尚不清楚。斑馬魚是一種脊椎動物，與人類基因同源性高達85%，其信號傳導通路與人類基本近似，生物結構和生理功能與哺乳動物高度相似，具有體積?。捎梦⒖装宸治觯?、發育周期短、體外受精、透明（可直接用肉眼和解剖顯微鏡觀察）、單次產卵數較高等特點[4]。斑馬魚模型既具有體外實驗快速、高效、低廉、用藥量小等優勢，又具有哺乳類動物實驗預測性強、可比度高、可觀察多個器官等優點，近年已在化合物藥效、毒性評價中得到廣泛應用[5,6]。在斑馬魚胚胎發育早期多巴胺系統、5羥色胺系統和γ-氨基丁酸（簡稱GABA）系統發育，并且具有相應的功能。這為斑馬魚在神經系統疾病中的應用提供了可能[7]。PTZ是γ-氨基丁酸受體拮抗劑，而GABA是腦內重要的抑制性神經遞質，抑制GABA后可誘導癲癇發作。按照這種誘導機制，PTZ誘導大鼠癲癇模型可篩選各種作用機制的抗癲癇藥物[8,9]，癲癇的分級參照1972年Racine制定的標準可以分為：一級：靜止不動伴隨有嘴部／面部運動；二級：點頭及落水狗樣抖動；三級：前肢陣攣；四級：站立及雙側前肢陣攣；五級：持續站立及跌倒；六級：狂奔及尖叫[10]。Baraban and Berghmans應用同樣的機制，建立了PTZ誘導斑馬魚癲癇模型，可模擬哺乳動物癲癇狀態，斑馬魚表現為運動增加、快速的“渦旋行為”及陣攣發作[11,12]。多位研究者利用PTZ誘導斑馬魚癲癇模型驗證了多種作用機制的抗癲癇藥物在此模型中均能表現出一定的藥效，包括鈉離子阻滯劑：卡馬西平、苯妥因納；鈣通道阻滯劑：加巴噴?。灰种颇遗葆尫潘帲鹤笠依魈梗籊ABA受體激動劑：地西泮；改變GABA再攝取和分解的藥物：丙戊酸鈉等[9,13]。2012年國外研究者利用斑馬魚癲癇模型從2000個已知活性的化合物中，篩選出46個有潛在抗癲癇作用的化合物。這些化合物包括甾族化合物、抗炎、抗氧化、血管擴張劑、殺蟲劑、除草劑，相關藥物進入后續研發階段[14]。因此，斑馬魚癲癇模型可以高通量高效篩選抗癲癇藥物，這對癲癇藥物的研發意義重大。

綜上所述，利用斑馬魚癲癇模型高通量篩選抗癲癇藥物，尋求新的化合物來有效治療或預防癲癇已成為研發熱點，開發具有自主知識產權的抗癲癇藥物迫在眉睫。

伏立康唑（英文名稱：Voriconazole；中文名稱：伏立康唑；化學名稱：(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇；分子式：C₁₆H₁₄F₃N₅O，分子量：349.3）是廣譜抗真菌藥物，其作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。伏立康唑的化學結構式如下：

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