[發明專利]一種多功能刺激敏感型聚合物-納米金籠載體及其制備方法

有效

• 申請號: 201410388422.0
• 申請日: 2014-08-08
• 公開（公告）號: CN104258391A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 帥心濤;周國永;程度;王露;肖洪;黃毅
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/34;A61K47/02;A61K48/00;A61P35/00;C08G69/48;C08G81/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

1.?一種多功能刺激敏感型聚合物-納米金籠載體，其特征在于，是由PAsp(MEA)-PAsp(DIP)?聚合物自組裝得到的膠束形成的核、納米金籠形成的殼和甲氧基聚乙二醇-支化聚乙烯亞胺-硫辛酸形成的冠組成的核-殼-冠結構。

2.?根據權利要求1所述的多功能刺激敏感型聚合物-納米金籠載體，其特征在于，所述納米金籠的內外徑之比由氯金酸與還原劑的用量比控制；當所述氯金酸與還原劑的質量比為1：3，所得納米金籠的內外徑之比為5：7。

3.?根據權利要求1所述的多功能刺激敏感型聚合物-納米金籠載體，其特征在于，所述PAsp(MEA)-PAsp(DIP)?聚合物的制備方法包括以下步驟：

S1.?以天冬氨酸為原料，無水乙醚為溶劑，加入苯甲醇，以濃硫酸為催化劑，加入吡啶以95%乙醇沉淀獲得天冬氨酸芐酯；

S2.?以天冬氨酸芐酯為原料經一系列反應獲得BA-PBLA-COOH；

S3.?以?BA-PBLA-COOH為原料，加入N,N-二異丙基乙二胺反應獲得BA-PAsp(DIP)-COOH；同時以BA-PBLA-COOH為原料，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺反應獲得PAsp(DIP)-?PBLA；

S4.?以PAsp(DIP)-?PBLA為原料，加入巰基乙二胺，在反應溫度為35℃和N₂保護下反應，并以甲醇透析得到。

4.?根據權利要求1所述的多功能刺激敏感型聚合物-納米金籠載體，其特征在于，所述冠的制備方法包括以下步驟：

S1.?以單甲醚聚乙二醇（mPEG）為原料經一系列反應得到甲氧基聚乙二醇-支化聚乙烯亞胺（mPEG-bPEI）；

S2.?依次加入硫辛酸（LA）、乙基-(3-二甲基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）、N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)溶解后，加入S1所述mPEG-bPEI室溫下反應后沉淀即得。

5.?根據權利要求1所述的多功能刺激敏感型聚合物-納米金籠載體，其特征在于，所述膠束負載藥物。

6.?根據權利要求5所述的多功能刺激敏感型聚合物-納米金籠載體，其特征在于，所述藥物的包裹量占膠束質量的5%。

7.?權利要求1所述多功能刺激敏感型聚合物-納米金籠載體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1.?以PAsp(MEA)-PAsp(DIP)?聚合物自組裝形成膠束；

S2.?加入納米金和還原劑，反應形成納米金籠；

S3.?加入甲氧基聚乙二醇-支化聚乙烯亞胺-硫辛酸，形成載體；所述甲氧基聚乙二醇-支化聚乙烯亞胺-硫辛酸與S2所述納米金籠形成共價鍵；

其中所述PAsp(MEA)-PAsp(DIP)?聚合物的制備方法包括以下步驟：

S1.?以天冬氨酸為原料，無水乙醚為溶劑，加入苯甲醇，以濃硫酸為催化劑，加入吡啶以95%乙醇沉淀獲得天冬氨酸芐酯；

S2.?以天冬氨酸芐酯為原料經一系列反應獲得BA-PBLA-COOH；

S3.?以?BA-PBLA-COOH為原料，加入N,N-二異丙基乙二胺反應獲得BA-PAsp(DIP)-COOH；同時以BA-PBLA-COOH為原料，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺反應獲得PAsp(DIP)-?PBLA；

S4.?以PAsp(DIP)-?PBLA為原料，加入巰基乙二胺，在反應溫度為35℃和N₂保護下反應，并以甲醇透析得到；

甲氧基聚乙二醇-支化聚乙烯亞胺-硫辛酸的制備方法包括以下步驟：

S1.?以單甲醚聚乙二醇（mPEG）為原料經一系列反應得到甲氧基聚乙二醇-支化聚乙烯亞胺（mPEG-bPEI）；

S2.?依次加入硫辛酸（LA）、乙基-(3-二甲基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）、N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)溶解后，加入S1所述mPEG-bPEI室溫下反應后沉淀即得。

8.?權利要求1～6任一項所述多功能刺激敏感型聚合物-納米金籠載體在腫瘤靶向治療中的應用。