[發明專利]一種判斷NSCLC患者對吉非替尼治療反應性的試劑盒

有效

• 申請號: 201410387024.7
• 申請日: 2014-08-07
• 公開（公告）號: CN104131102A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 馬飛;寧力
• 申請（專利權）人: 馬飛
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產權代理有限公司 11279
• 代理人: 叢芳

技術領域

本發明屬于生物醫學領域，涉及一種判斷晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者對吉非替尼治療反應性的試劑盒以及SNP在制備該試劑盒中的應用。

背景技術

肺癌是最常見、死亡率最高的惡性腫瘤之一，其發病率與死亡率還在逐年增加。其中非小細胞肺癌(NSCLC)占整個肺癌的80％以上，并且大部分患者在診斷時已經是晚期?；熢浭峭砥诜切〖毎伟┳钪饕闹委熓侄危幢闶亲詈玫幕煼桨?，目前治療的總有效率也不足50％，1年生存率僅40％左右。

靶向治療藥物的出現改變了非小細胞肺癌的治療現狀，顯著地提高了患者的生存期。其中吉非替尼(Gefitinib，ZD1839)是最早上市、目前臨床應用最為廣泛的非小細胞肺癌靶向治療藥物，屬于一種選擇性、可逆性EGFR(表皮生長因子受體)酪氨酸激酶抑制劑，目前在包括中國在內的許多國家已經上市，商品名為易瑞沙(Iressa)。

吉非替尼治療非小細胞肺癌的客觀有效率差異很大，文獻報道從8.9-69％不等。其中在IDEAL1臨床研究中，日本人的有效率為27％，而美國人則僅為12％。而在EAP研究中，中國人的有效率約為30％。以上均提示吉非替尼治療非小細胞肺癌的臨床療效存在著顯著的個體差異。由于晚期非小細胞肺癌患者生存期很有限，因此盡早選擇最可能有效的藥物治療對延長患者生存尤為重要。加之吉非替尼為代表的靶向治療藥物比較昂貴，價格是普通化療的數十倍，從衛生經濟學的角度也要求選擇最可能獲益的患者接受靶向治療。因此，尋找吉非替尼療效預測指標，指導個體化靶向治療，是目前亟待解決的關鍵性臨床問題。

目前最常用于預測吉非替尼療效的生物標記物為EGFR基因的突變，主要為外顯子19的堿基缺失(G2235-A2249缺失)和外顯子21的點突變(L858R)。一項針對ISEL國際多中心III期臨床研究的生物標記物回顧性分析發現，存在EGFR基因突變的16例NSCLC患者接受吉非替尼治療后的有效率為37.5％，而EGFR基因野生型的116例患者吉非替尼的有效率僅為2.6％。但是EGFR基因突變作為吉非替尼療效預測的生物標記物，存在一定的不足：①突變的檢測需要腫瘤組織，而大部分肺癌在初次診斷時已經是晚期，失去手術獲得腫瘤標本的機會，即便是少部分患者有可能活檢取得標本，也會因為檢出率有限和活檢標本量限制，難以進行突變檢測,目前臨床上能夠滿足突變檢測要求的患者比例少于20％(ISEL研究中約為17％)；②基因突變受腫瘤異質性的影響，同一患者在不同部位或者疾病不同階段獲得的腫瘤標本，其突變檢測結果可能存在差異，因此檢測到的結果可能不能代表全身和全程的腫瘤特點；③突變檢測的流程復雜，儀器設備的要求高，一般實驗室難以開展，同時檢測成本也高，影響了其廣泛的臨床應用。

基于以上EGFR基因突變的不足之處，開發更理想的療效預測生物標記物及其檢測方法的臨床需求顯得更為迫切。

發明內容

發明人發現了rs9912773和rs1294991位點與晚期非小細胞肺癌患者對吉非替尼治療反應性的相關性，并據此開發了能夠判斷晚期非小細胞肺癌患者對吉非替尼治療反應性的試劑盒，和rs9912773和/或rs1294991位點在制備晚期非小細胞肺癌患者對吉非替尼治療反應性的判斷試劑盒中的應用。

一方面，本發明提供了用于判斷晚期非小細胞肺癌患者對吉非替尼治療反應性的兩個SNP位點，所述的SNP位點是rs9912773和rs1294991位點，當rs9912773位點基因型為GG或GC時，晚期非小細胞肺癌患者對吉非替尼治療反應性差，患者治愈率低；當rs9912773位點基因型為CC時，晚期非小細胞肺癌患者對吉非替尼治療反應性好，患者治愈率高。當rs1294991位點基因型為CC或CT時，晚期非小細胞肺癌患者對吉非替尼治療反應性差，患者治愈率低；當rs1294991位點基因型為TT時，晚期非小細胞肺癌患者對吉非替尼治療反應性好，患者治愈率高。

另一方面，本發明提供了用于檢測SNP位點基因型的試劑，所述試劑可以為采用本領域已知的任何技術檢測SNP所需的試劑，只要其能夠檢測樣本中rs9912773和/或rs1294991位點的基因型即可。