[發(fā)明專利]一種伏格列波糖中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410384897.2
• 申請(qǐng)日: 2014-08-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104098458A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳晶;徐天帥;陳磊;于國(guó)鋒;王曉琳;李宏偉;張競(jìng);代毅;肖玉梅;羅禮平;陳平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶植恩藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C49/517
• 分類號(hào): C07C49/517;C07C45/65
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種伏格列波糖中間體(2R,3S,4S,5S)-5-羥基-2,3,4-三(芐氧基)-5-[(芐氧基)甲基]-環(huán)己酮（化合物I）的制備工藝，該化合物為伏格列波糖的重要中間產(chǎn)品。

背景技術(shù)

在降糖藥物中，α-糖苷酶抑制劑對(duì)控制餐后血糖具有獨(dú)特的作用，α-糖苷酶抑制劑有阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)等，在小腸部位對(duì)α-糖苷酶具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，從而達(dá)到降低血糖的作用。阿卡波糖和伏格列波糖不僅對(duì)降低空腹及餐后血糖、HbAlc有明顯療效，對(duì)膽固醇亦有明顯降低作用，但對(duì)體重、胰島素、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇無(wú)明顯影響。阿卡波糖和伏格列波糖主要的區(qū)別在于抑制的酶譜不同，阿卡波糖主要競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸上皮刷狀緣葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺α-淀粉酶，阻止1,4-糖苷鍵的水解，延緩淀粉和蔗糖的消化吸收。伏格列波糖主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶，在碳水化合物消化的最后一步，抑制雙糖降解為單糖，從而減緩葡萄糖的形成，對(duì)淀粉的抑制作用較小。在療效上伏格列波糖的作用強(qiáng)度比阿卡波糖強(qiáng)190~270倍，而且對(duì)消化道的α-糖苷酶沒(méi)有影響。另一方面，伏格列波糖的副作用較阿卡波糖的副作用低，一般不會(huì)出現(xiàn)低血糖，也未見(jiàn)有對(duì)肝、腎功能影響的報(bào)道，其副作用僅是腹脹和排氣增多，但遠(yuǎn)較阿卡波糖的發(fā)生率低，僅為10%，癥狀很低，病人一般能夠很好地耐受。

目前，伏格列波糖的制備方法主要有兩種，分別是微生物發(fā)酵加半合成法和化學(xué)法全合成。

歐洲專利EP0477160報(bào)道的微生物發(fā)酵加半合成法制備伏格列波糖，利用有效霉素產(chǎn)生菌進(jìn)行發(fā)酵時(shí)，直接從發(fā)酵代謝物Validamycin中分離關(guān)鍵中間體Valiolamine，再通過(guò)化學(xué)合成方法得到伏格列波糖：

該法制備的中間體Valiolamine存在分離純化工藝繁瑣，純度不高等問(wèn)題，對(duì)最終產(chǎn)品伏格列波糖的質(zhì)量情況存在較大影響。

日本專利JP2007277238報(bào)道的全合成路線，是以化合物I為關(guān)鍵中間體制備伏格列波糖。

該全合成路線的優(yōu)點(diǎn)在于合成化合物I過(guò)程中，無(wú)超低溫反應(yīng)，反應(yīng)條件相對(duì)溫和，但不足之處在于其使用到的三甲基鋁極不穩(wěn)定，易爆，工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)安全風(fēng)險(xiǎn)極大，不適宜規(guī)模化生產(chǎn)。

歐洲專利EP0260121報(bào)道，從中間體四芐基葡萄糖內(nèi)酯出發(fā)得到伏格列波糖。該路線中對(duì)化合物II使用三丁基氫化錫和AIBN引發(fā)脫氯，以甲苯做溶劑反應(yīng)，反應(yīng)后需要進(jìn)行萃取、洗滌、干燥、蒸餾、過(guò)柱等工序，方能制得化合物I，該方法操作繁瑣，收率低，僅為71%，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種用于制備伏格列波糖中間體(2R,3S,4S,5S)-5-羥基-2,3,4-三(芐氧基)-5-[(芐氧基)甲基]-環(huán)己酮的新方法，該方法大幅簡(jiǎn)化了后處理工序，縮短了生產(chǎn)周期，降低了原材料成本，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明所涉及的反應(yīng)，可以用如下方程式所表述：

具體而言，本發(fā)明提供了一種用于制備伏格列波糖中間體(2R,3S,4S,5S)-5-羥基-2,3,4-三(芐氧基)-5-[(芐氧基)甲基]-環(huán)己酮（即化合物I）的新方法，其包括以下步驟：

a.?在有機(jī)錫化物類還原劑、偶氮類自由基引發(fā)劑的存在下，在低極性非質(zhì)子性C₁-C₈烷烴的一種或多種組分溶劑中，在85℃~110℃，更優(yōu)選為90~95℃溫度范圍內(nèi)，以如下化合物II為原料，反應(yīng)得到目標(biāo)化合物I；

II

b.?將步驟a得到的反應(yīng)液冷卻至-20~65℃、更優(yōu)選0~10℃溫度后，析出晶體，過(guò)濾得到化合物I；

其中，化合物I或化合物II中Bn表示芐基。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種用于制備伏格列波糖中間體(2R,3S,4S,5S)-5-羥基-2,3,4-三(芐氧基)-5-[(芐氧基)甲基]-環(huán)己酮（即化合物I）的新方法，其中，所述的有機(jī)錫化物類還原劑為三丁基氫化錫、三苯基氫化錫、或三甲基氫化錫，更優(yōu)選為三丁基氫化錫。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種用于制備伏格列波糖中間體(2R,3S,4S,5S)-5-羥基-2,3,4-三(芐氧基)-5-[(芐氧基)甲基]-環(huán)己酮（即化合物I）的新方法，其中，所述的偶氮類自由基引發(fā)劑為偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、或偶氮二異丁酸二甲酯，更優(yōu)選為偶氮二異丁腈。