[發明專利]氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制備方法及應用

有效

• 申請號: 201410383868.4
• 申請日: 2014-08-06
• 公開（公告）號: CN104327053A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 吳豫生;牛成山;鄒大鵬;耿陽;郭瑞云;李敬亞
• 申請（專利權）人: 北京凱悅寧醫藥科技有限公司;鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 牛愛周

技術領域

本發明涉及一種氘代克里唑蒂尼及其衍生物，同時還涉及氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法和應用，屬于醫藥化合物合成技術領域。?

背景技術

氘代藥物是指將藥物分子中的部分氫原子替換為氘。由于氘在藥物分子中的形狀和體積與氫基本相同，氘代藥物一般會保留原來藥物的生物活性和選擇性。同時由于碳-氘鍵在較低的頻率振動，強于碳-氫鍵，可能直接影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄屬性等，從而為提高藥物療效、安全性和耐受性帶來福音。氘代藥物具有研究時間短、耗資少、安全性及成功率高、受試人員少等優點，已受到廣泛的關注。?

克里唑蒂尼是由輝瑞制藥研制的一種口服酪氨酸激酶受體抑制劑，經臨床驗證能有效縮小晚期基因突變型非小細胞肺癌(NSCLC)患者的惡性腫瘤，對晚期非小細胞肺癌患者具有顯著的治療效果，是目前該型肺癌最有效的藥物。?

中國專利(申請號：201110002814.5)公開了一種氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物，其結構式如式Ⅺ、Ⅻ所示，其中R₃為氫或叔丁氧羰基：?

然而，單一構型手性化合物相比外消旋體具有更好的生物活性及藥物代謝性質。因此，合成出不同構型的氘代克里唑蒂尼，對于提高氘代克里唑蒂尼系列化合物的生物活性，改善其物化性質有著關鍵的作用。?

發明內容

本發明的目的是提供一種氘代克里唑蒂尼及其衍生物。?

同時，本發明還提供一種氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法。?

最后，本發明提供一種氘代克里唑蒂尼的應用。?

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：?

氘代克里唑蒂尼及其衍生物，其結構式如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示：?

式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ中，R分別選自H或叔丁氧羰基。?

氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法，包括以下步驟：將氘代式Ⅴ化合物與不同手性非氘代式Ⅵ化合物或者將非氘代式Ⅴ化合物與不同手性氘代式Ⅵ化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二氧六環或三乙胺中，加入碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀或三乙胺，在氮氣保護下，再依次加入醋酸鈀、三苯基磷，加熱升溫至60～150℃，反應2～24小時，分離，得到氘代克里唑蒂尼衍生物；取分離出的氘代克里唑蒂尼衍生物，脫去保護基團、重結晶，得到氘代克里唑蒂尼。?

式Ⅴ中R₁選自H或D，式Ⅵ中R₂選自H或D。?

所述氘代或非氘代式Ⅴ化合物的制備方法參見已公開專利(申請號：201110002814.5)。?

所述不同手性非氘代或氘代式Ⅵ化合物的制備方法，包括以下步驟：?

(1)消旋體苯乙醇衍生物的制備?

取2,6-二氯-3-氟苯乙酮和氘代或非氘代的還原劑在室溫下反應得到式2化合物。?

所述氘代的還原劑為氘代的氫化鋰鋁(LiAlD₄)、氘代的硼氫化鈉(NaBD₄)、氘代的醋酸硼氫化鈉(NaB(OAc)₃D)或者氘代的氰基硼氫化鈉(NaBCND₃)。?

所述反應采用的溶劑為苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、二氧六環或三氯甲烷；優選為乙醇。?

所述還原劑與2,6-二氯-3-氟苯乙酮的物質的量之比為(1～4):1；優選為1.2:1。?

式2中，R₂選自H或D。?

式2化合物是一種外消旋體，包含手性分子及其對映體。?

(2)消旋體苯乙醇衍生物的拆分?

a、在堿作用下式2化合物與鄰苯二甲酸酐加熱反應得到式3化合物，反應溫度為80～120℃。式3化合物也是一種外消旋體。?

所述堿為有機胺、吡啶或吡啶類衍生物，有機胺如三乙胺等，吡啶類衍生物如4-二甲氨基吡啶(DMAP)等；優選為吡啶。?

b、式3化合物與單一手性苯乙胺或其衍生物在有機溶劑中成鹽，分離得到單一手性式4化合物。?

所述單一手性苯乙胺為R-α-苯乙胺或S-α-苯乙胺；手性苯乙胺衍生物如R-α-苯丙胺、S-α-苯丙胺等。?