[發明專利]一種高負載丙戊酸類藥物緩釋片及其制備方法

有效

• 申請號: 201410382457.3
• 申請日: 2014-08-06
• 公開（公告）號: CN104146976B
• 公開（公告）日: 2017-02-15
• 發明（設計）人: 毛世瑞;邵楊
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/19;A61K47/36;A61K47/38;A61P25/08
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 靳玲

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體的說，涉及一種高負載丙戊酸類藥物緩釋片及其制備方法，還涉及該緩釋片在制備治療原發性全身性癲癇的藥物中的應用。

背景技術

丙戊酸，化學名稱為2-丙基戊酸，結構式為

該酸的某些鹽如丙戊酸鈉和酯及其酰胺形式丙戊酰胺(VPO)可有效治療癲癇發作或作為抗精神病藥物。

丙戊酸及其衍生物作為抗癲癇類一線藥物，已在臨床上廣泛應用于癲癇的治療及作為精神抑制類藥物，其作用機制與抑制電壓敏感性Na⁺通道有關：其抑制γ-氨基丁酸(GABA)代謝酶，使腦內GABA聚積，抑制病灶神經元過度放電，同時抑制放電的擴散。丙戊酸可以治療各種癲癇，總有效率大于83％，其中對于單純失神性發作、全身強直-陣攣性發作(GTC)、GTC合并失神發作療效最好，單純部分性發作(SP)和復雜部分性發作(CP)療效次之，對兒童良性中央回顳葉癲癇、獲得性癲癇失語癥、慢波睡眠相持續及慢性癲癇及強制性發作亦有效。和其他同類抗癲癇藥物相比，由于其具有更好的安全性，無須監測血藥濃度，患者耐受性更好，因此無論在國內外醫生接受程度均較高。丙戊酸鈉1963年由法國Meurier首次證實有抗癲癇作用，1977年我國試制成功。由于其療效廣譜，效佳，目前逐漸成為治療原發性全身性癲癇的首選藥物。

癲癇是人類最古老的疾病之一，世界衛生組織(WHO)的癲癇定義強調：癲癇是慢性腦部疾病，本質是異常放電，并具有反復發作性，按照WHO統計，全球有5000萬癲癇患者，中國癲癇患者大約在800萬以上，終身患病率為0.7％，每年新發病例達40萬例左右。在這些癲癇患者中，兒童和青少年仍是癲癇高發人群，0-9歲患者占38.5％，10-29歲患者占近40％，其中大于40％的患者從未接受過治療，35％的患者接受的是非正規治療。由以上數據可以看出我國癲癇人群就醫率普遍較低，這使得未來抗癲癇用藥市場上升空間較大。而且一旦確診為癲癇，患者一般需接受長期治療，且大多數需終身服藥。實現抗癲癇藥物合理、規范、適時和正確的使用，將使近60％的癲癇患者的發作得到完全控制且停藥后無發作。因此研制安全、有效的抗癲癇藥物將為廣大的癲癇患者帶來福音，并具有廣大的社會意義和市場前景。

丙戊酸及其衍生物盡管可有效治療癲癇，但其消除半衰期明顯短于其他抗癲癇藥。為保持合理穩定的血漿濃度，需頻繁給藥，患者順應性低，并且在長期給藥中可導致藥物血漿濃度的大幅波動，增加了用藥的副作用。

此外，丙戊酸及其衍生物的一些物理性質，使其在研制成劑型時存在問題。它們是液體或容易吸濕液化，且具有粘性。

為克服以上所述缺陷，已進行了許多相關研究,最終目的是研發出每日用藥一次即可提供穩定血藥濃度的制劑。

為實現丙戊酸及其衍生物的緩慢釋放，目前應用的主要技術是制備丙戊酸及其衍生物親水凝膠骨架片，尤以羥丙甲基纖維素作為骨架材料為多。

例如，美國專利5019398(Daste)描述了一種基于羥丙基甲基纖維素和水合二氧化硅基質的丙戊酸鈉緩釋片(500mg/片，以丙戊酸鈉計)。通過以高粘度的羥丙甲基纖維素作為基質控制藥物的釋放,可實現24小時的緩釋效果。

美國專利6419953(Qiu等)也描述了一種雙丙戊酸鈉緩釋骨架片(規格：538mg/片)，可滿足患者日服一次的臨床需要，它主要由丙戊酸鹽化合物、羥丙基甲基纖維素、乳糖和微晶纖維素構成，并且羥丙基甲基纖維素的重量百分比約為20-40％。

中國專利CN?102048722A(揚子江藥業)中揭示了一種雙丙戊酸鈉緩釋片及其制備工藝(規格：500mg/片)，該制得的緩釋片能緩釋24h，發明中采用雙丙戊酸鈉，約15％-25％的低粘度羥丙甲纖維素，和約2％-10％的高粘度羥丙甲纖維素制備而成。

雖然現有技術中有很多以丙戊酸及其衍生物作為活性成分制備的緩釋制劑，用于控制藥物的釋放，但均存在一定的缺陷，如膜控緩釋制劑由于其制備工藝復雜，生產成本較高，且包衣過程中容易產生溶劑殘留問題，而滲透泵制劑由于其工藝復雜，對設備要求高，成本增加，同時存在時滯和體內釋放不穩定的問題，因此在實際生產中仍存在著較大的限制，所以目前研究者主要致力于具有自主創新的新型緩釋骨架材料的應用技術研發，以有效控制藥物的釋放。

發明內容

本發明目的是制備一種高負載丙戊酸類藥物緩釋片，以殼聚糖作為基本骨架材料，采用殼聚糖與具有優良緩釋能力的不同材料聯用克服現存技術不足。