[發明專利]HCV NS3蛋白酶抑制劑的鈉鹽

在審

• 申請號: 201410380532.2
• 申請日: 2014-08-04
• 公開（公告）號: CN105315261A
• 公開（公告）日: 2016-02-10
• 發明（設計）人: 楊玲;顧紅梅;劉飛;陳智林;田心;彭巖;朱金蕾;呂鵬
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/4035;A61P31/14
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及式Ⅰ化合物的鈉鹽、其制備方法、其藥物組合物及其在預防或治療丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。

背景技術

丙型肝炎呈全球性流行，感染丙型肝炎病毒(HCV)后常呈慢性化，且易使病情進一步發展為肝硬化、肝功能衰竭或肝細胞癌，至今仍缺少理想的治療藥物和方案。

目前對于HCV感染的治療主要包括單獨用重組干擾素-α或其與核苷類似物利巴韋林組合的免疫治療，這些治療具有有限的臨床益處。幾種病毒編碼的酶被公認為是治療HCV感染的靶標，其中的HCVNS3蛋白酶在病毒體的成熟和復制中起著重要的作用，是目前抗HCV感染藥物研究的重要靶點。

中國專利申請CN103328466公開了一系列HCVNS3蛋白酶抑制劑，它們可用于治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或癥狀嚴重性。申請人發現CN103328466公開的一系列HCVNS3蛋白酶抑制劑中，選擇具有如下結構的式Ⅰ化合物，并在其成鈉鹽后作為治療劑可成為更好成藥特性的藥物。

發明內容

本發明一方面提供了一種式Ⅰ化合物的鈉鹽，

作為本發明的一種實施方式，本發明的式Ⅰ化合物的鈉鹽為式Ⅰ化合物的單鈉鹽。

另一方面，本發明提供一種制備式Ⅰ化合物的鈉鹽的方法，包括將式Ⅰ化合物與含鈉的堿在溶劑中反應，分離得到式Ⅰ化合物的鈉鹽。

作為本發明的一些實施方式，上述方法中：

含鈉的堿為氫氧化鈉。式Ⅰ化合物與含鈉的堿的摩爾比為1:1-5，優選摩爾比為1:1-2，最優選摩爾比為1:1-1.2。

反應溫度為從0℃至溶劑系統的沸點，優選為0-25℃。

反應可以在惰性氣體的保護下進行；在本發明的一個具體實施方案中，惰性氣體為氮氣。

反應時間為1-5h。

所述溶劑選自水、醚類、醇類、酮類、腈類、酯類、烷烴類和鹵代烷烴類，具體的溶劑例如水、乙醚、異丙醚、乙醇、甲醇、異丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、己烷、戊烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯。

本發明的藥學上可接受的鹽可以使用本領域公知的技術進行分離，例如過濾、濃縮、噴霧干燥等。進一步地還可以使用標準技術進行干燥，還可以對本發明的藥學上可接受的鹽進行提純。

再一方面，本發明提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的式Ⅰ化合物鈉鹽和藥學上可接受的載體。具體地，式Ⅰ化合物鈉鹽可以為式Ⅰ化合物單鈉鹽。

進一步地，本發明提供式Ⅰ化合物鈉鹽以及含有它們的藥物組合物在制備預防和/或治療丙型肝炎病毒感染藥物中的用途。具體地，式Ⅰ化合物鈉鹽可以為式Ⅰ化合物單鈉鹽。

本發明的式Ⅰ化合物的鈉鹽與其他鹽相比，具有出乎意料的優勢：

1、式Ⅰ化合物的鈉鹽具有較好的流動性，在制備和提純過程中、以及在制劑過程中具有重要的意義。

2、式Ⅰ化合物的鈉鹽在制備過程中很容易得到純度高的鹽，而其它鹽例如式Ⅰ化合物的鋰鹽等則需多次重結晶才能達到與式Ⅰ化合物的鈉鹽同樣的純度，在未來的工業化生產過程中能有效節約成本。

3、式Ⅰ化合物的鈉鹽在不同條件下均具有更高的穩定性。

4、式Ⅰ化合物的鈉鹽具有更好的藥代動力學參數，例如在不同動物體內均呈現較高的生物利用度。

具體實施方式

下面的實施例可更詳細地說明本發明，但不以任何形式限制本發明。

按照中國專利申請CN103328466中公開的方法，制備得到式Ⅰ化合物。

實施例1式Ⅰ化合物單鈉鹽的制備

0-5℃，氮氣保護下，氫氧化鈉(8.51g)水溶液(21.2ml，10mol/L)于二氯甲烷(1800ml)中，攪拌10min。加入150g式Ⅰ化合物，緩慢升溫至10-15℃，持續攪拌3h，直至反應液澄清。反應結束后，反應液經無水硫酸鈉干燥，后45℃下減壓蒸干至粉末狀，轉移至真空烘箱45℃減壓干燥4h，得式Ⅰ化合物單鈉鹽(154.5g)。收率99.8％，純度99.1％。

實施例2在水中溶解度實驗

表1式Ⅰ化合物單鈉鹽在pH為6.8水溶液(磷酸鹽緩沖液調pH)中的溶解度