[發明專利]地瑞那韋乙醇鹽在制備預防或治療內毒素血癥和膿毒癥的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410379496.8
• 申請日: 2014-07-26
• 公開（公告）號: CN104095862A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 蔣王林;亢澤春
• 申請（專利權）人: 濱州醫學院
• 主分類號: A61K31/635
• 分類號: A61K31/635;A61P31/04
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及地瑞那韋乙醇鹽抑制膿毒癥的發生發展從而預防或治療內毒素血癥和膿毒癥；具體涉及地瑞那韋乙醇鹽通過抑制高遷移率族蛋白B1(high?mobility?group?protein，HMGB1)的表達，以致于預防或治療內毒素血癥和膿毒癥。

背景技術

膿毒癥(sepsis)，即膿毒血癥。是一種由感染引起的臨床綜合征。化膿性病原菌侵入血流并在其中大量的繁殖，并隨血流向全身擴散，在組織器官引起的新的多發性化膿性病灶。膿毒癥常伴有下列征象：體溫高于或低于正常，白細胞增多或減少、心動過速、呼吸急促或每分鐘通氣量異常升高，如臨床上出現其中兩項或兩項以上癥狀，即可診斷膿毒血癥；當伴發器官功能衰竭，即稱為重癥膿毒血癥(severe?sepsis)。美國每年有50萬名膿毒血癥患者，存活率僅55％～65％。

膿毒癥是嚴重創傷、燒傷、休克、大手術后常見的并發癥，也是外科危重患者重要的死亡原因之一。目前研究認為HMGB-1在膿毒癥中也起著關鍵作用[Wang?H，Bloom?O，Zhang?M，Vishnubhakat?JM，Ombrellino?M，Che?J.HMG-1as?a?late?mediator?of?endotoxin?lethality?in?mice.Science1999，285(5425)：248-251；Andersson?U，Tracey?KJ.HMGB1in?sepsis.Scand?J?Infect?Dis2003，35(9)：577-584.]。

地瑞那韋乙醇鹽(darunavir?ethalolate，又稱“達如那韋”，商品名prezista)適用于與小劑量利托那韋或其它抗HIV藥合用治療其它抗HIV藥治療無效的成人HIV感染，是一種新的HIV-1蛋白酶抑制藥，其作用機制是選擇性抑制感染細胞內的編碼Gag-Pol多蛋白HIV卵裂，繼而抑制形成成熟的病毒粒，但地瑞那韋乙醇鹽在預防或治療內毒素血癥和膿毒癥的藥理作用未見報道。本發明人通過大量的研究發現地瑞那韋乙醇鹽可以通過抑制脂多糖刺激的人腹腔巨噬細胞HMGB1的表達從而在預防或治療內毒素血癥和膿毒癥有明顯的作用。基于此，本發明人發明了地瑞那韋乙醇鹽通過抑制巨噬細胞HMGB1的的表達從而抑制膿毒癥的發生發展，以致于預防或治療內毒素血癥和膿毒癥。

發明內容

本發明提供了地瑞那韋乙醇鹽在制備預防或治療內毒素血癥和膿毒癥的藥物中的應用。

本發明提供了地瑞那韋乙醇鹽在抑制內毒素血癥和膿毒癥中HMGB1的藥物中的應用。

本發明提供了地瑞那韋乙醇鹽在制備預防或治療內毒素血癥的藥物中的應用。

本發明提供了地瑞那韋乙醇鹽在制備預防或治療膿毒癥的藥物中的應用。

發明提供的地瑞那韋乙醇鹽在用于膿毒癥時，其注射使用劑量范圍是50mg～2000mg；優選50～1000mg；其口服使用劑量范圍是100mg～6000mg；優選200～3000mg。

本發明還提供的地瑞那韋乙醇鹽可以和藥學上可接受的載體或輔料組成的藥物，該藥物可以以藥學常規方法制備成注射液、凍干粉針、片劑、膠囊劑、薄膜包衣片，優選以凍干粉針和薄膜包衣片形式存在。

具體實施方式

實施例1地瑞那韋乙醇鹽凍干粉針制備

取地瑞那韋乙醇鹽50.0g，加注射用水2000ml使其溶解，加甘露醇8g，攪拌溶解，超濾，得到無熱源的澄清液，灌入10ml西林瓶中，2ml/只，按凍干粉針工藝凍干，制成每支含地瑞那韋乙醇鹽50.0mg的凍干粉針。

實施例2地瑞那韋乙醇鹽薄膜包衣片制備

稱取100.0g地瑞那韋乙醇鹽、和100.0g羧甲基淀粉鈉充分混合均勻后過100目篩，加入適量的3％PVP_K30水溶液適量制軟材，20目篩制粒，60℃干燥3小時，18目篩整粒，加入2.0g硬脂酸鎂，混合均勻后壓片。制備包衣液，在不銹鋼容器中加入純水，后加入物料，持續攪拌，脫泡。包衣將壓好的片子裝入包衣鍋中，預熱后進行噴霧包衣，待噴霧結束后繼包衣鍋至片子干燥。將干燥的片子進行冷卻，加入巴西棕擱蠟進行打光，片重約200mg。

具體實施例

試驗例1地瑞那韋乙醇鹽對脂多糖刺激的人腹腔巨噬細胞HMGB1表達的影響

1.1實驗材料

DMEM培養基為Gibco公司產品，新生牛血清為杭州四季青公司產品

脂多糖(LPS)購自sigma公司，批號：20130412