[發明專利]卡格列凈的制備方法

有效

• 申請號: 201410377806.2
• 申請日: 2014-08-04
• 公開（公告）號: CN104109157A
• 公開（公告）日: 2014-10-22
• 發明（設計）人: 耿鳳孌;李光勇;劉曉君;范明偉
• 申請（專利權）人: 山東康美樂醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 劉麗

1.一種卡格列凈的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

（1）四特戊酰基-alpha-D-溴代吡喃葡萄糖與聯硼酸頻那醇酯發生親電取代反應生成四特戊酰基-alpha-D-吡喃葡萄糖硼酸頻那醇酯；

（2）2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩或2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩與四特戊酰基-alpha-D-吡喃葡萄糖硼酸頻那醇酯反應生成三（2,2-二甲基丙酸）-（2S,3S,4R,5R,6R）-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-（新戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基酯；

（3）三（2,2-二甲基丙酸）-（2S,3S,4R,5R,6R）-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-（新戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基酯水解脫保護基得到化合物卡格列凈。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于（1）中親電取代反應中使用鈀催化劑，四特戊酰基-alpha-D-溴代吡喃葡萄糖與鈀催化劑的摩爾比為20-100:?1。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述鈀催化劑為氯化鈀、氫氧化鈀、醋酸鈀、硝酸鈀、烯丙基氯化鈀二聚體、雙(苯甲腈)氯化鈀、雙(二亞芐基丙酮)合鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合氯化鈀、雙(三苯基膦)二茂鐵合氯化鈀、四(三苯膦基)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(1,2-雙(二苯基膦)乙烷)鈀、二氯二(三環己基瞵)鈀、反-二氯雙(三-O-甲苯膦)鈀、(1,5-環辛二烯)二氯化鈀、氯鈀酸鈉、三(二亞芐基丙酮)二鈀-氯仿加合物、三苯基膦醋酸鈀、雙(乙腈)氯化鈀、[1,3-雙二苯基磷丙烷]氯化鈀或四(三苯基膦)鈀。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1）中反應溫度為0℃-160℃，反應時間為30分鐘至24小時。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2）中反應溫度為0℃-200℃，反應時間為30分鐘至24小時。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（3）是在堿性條件下進行水解，使用的堿性試劑為有機堿或無機堿。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于有機堿為甲醇鈉、乙醇鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、氨基鈉、三苯甲基鈉、叔丁醇鉀、吡啶、哌啶、三甲胺、三乙胺、三丙胺或二異丙基乙基胺；無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（3）中反應溫度為0℃-200℃，反應時間為30分鐘至24小時。