[發(fā)明專利]羅替戈汀及其衍生物或其藥用鹽的植入劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410377568.5
• 申請日: 2014-08-01
• 公開（公告）號: CN105310974B
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發(fā)明（設計）人: 王愛萍;劉艷香;劉萬卉;王濤;張曉喜;王文艷;孫考祥
• 申請（專利權）人: 山東綠葉制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/381;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/38;A61P25/16
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本發(fā)明提供一種羅替戈汀、其衍生物或羅替戈汀、其衍生物藥用鹽的植入劑，包含羅替戈汀、其衍生物或羅替戈汀、其衍生物藥用鹽、至少二種聚丙交酯乙交酯(PLGA)，其丙交酯和乙交酯的聚合比為95:5?5:95，可以加入至少一種水溶性的藥用輔料。根據(jù)本發(fā)明制備的植入劑適合病人長期給藥，釋藥期間釋放更加穩(wěn)定，沒有藥物釋放初期停滯現(xiàn)象。

技術領域

本發(fā)明涉及一種羅替戈汀、其衍生物，或羅替戈汀、其衍生物的藥用鹽組合物的藥物植入劑。

背景技術

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)又名震顫麻痹，是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，近年來發(fā)病率較高，并常伴有多種并發(fā)癥，嚴重影響人們的生活質量，威脅患者的生命安全。左旋多巴曾是治療PD的金標準，但是長期應用后易導致運動并發(fā)癥，研究表明，這可能與紋狀體多巴胺受體長期受到非生理性脈沖樣刺激有關[1]，從而提出了PD治療的新理念—連續(xù)多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation,CDS)。CDS主要通過連續(xù)給予左旋多巴或多巴胺受體激動劑來實現(xiàn)。

羅替戈汀(Rotigotine)是一種新型的非麥角類選擇性D3/D2/D1多巴胺受體激動劑，用于早期繼發(fā)性帕金森病和晚期帕金森病的輔助治療。羅替戈汀由于肝首過效應，其口服生物利用度很低(1％-5％)，所以不適合于口服劑型。目前已上市的德國Schwarz公司研制的羅替戈汀透皮貼劑，商品名為，是首個用于治療帕金森綜合癥的透皮貼片，該透皮貼劑已在美國、德國、英國、澳大利亞等國上市。但是該產(chǎn)品在使用過程中出現(xiàn)羅替戈汀結晶，為了解決該問題，后來采用冷鏈貯存和配送(溫度2～8℃)，每次處方不超過1個月的措施，來避免出現(xiàn)結晶，但是這明顯給患者的使用增加了困難。而為實現(xiàn)CDS治療PD，必須持續(xù)穩(wěn)定的給予羅替戈汀，避免血藥濃度中的“峰-谷”現(xiàn)象而造成的脈沖樣刺激，因而需要開發(fā)一種羅替戈汀長效緩釋制劑，實現(xiàn)持續(xù)平穩(wěn)釋藥，提高患者依從性。

植入劑是由藥物和賦形劑藉熔融，熱壓，輻射等方法制成的一類經(jīng)手術植入或經(jīng)針頭導入皮下或其它靶向部位的無菌固體制劑，具有長效、緩釋、生物利用度高等優(yōu)點。相對于植入劑制劑、乳劑等長效制劑的藥物釋放周期，植入劑可以達到更長時間持續(xù)釋藥；將制備藥物植入劑長效釋藥系統(tǒng)，使藥物在幾周或幾個月時間內持續(xù)穩(wěn)定釋放，減少給藥次數(shù)，提高治療效果，旨在實現(xiàn)對多巴胺受體的持續(xù)刺激，有效降低運動并發(fā)癥的發(fā)生。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了一種羅替戈汀、其衍生物或羅替戈汀、其衍生物藥用鹽植入劑，至少二種聚丙交酯乙交酯(PLGA)；可以加入至少一種水溶性的藥用輔料，藥物釋放在前期沒有遲滯期，整個釋藥周期藥物釋放平穩(wěn)。

本發(fā)明提供的植入劑，所述至少二種聚丙交酯乙交酯(PLGA)，為至少二種丙交酯和乙交酯的聚合比為95:5-5:95的聚丙交酯乙交酯(PLGA)；其中，相對于植入劑總重量，所述羅替戈汀及其衍生物或其藥用鹽的含量為20-40％，優(yōu)選25-35％，最優(yōu)選30％。

所述植入劑可以加入至少一種水溶性的藥用輔料，植入劑中相對于植入劑總重量，所述聚丙交酯乙交酯(PLGA)的含量為45-79％，優(yōu)選55-73％，最優(yōu)選65％，；所述水溶性的藥用輔料的含量為1-15％，優(yōu)選2％-10％，最優(yōu)選5％。

本發(fā)明所述技術方案中，羅替戈汀、其衍生物藥用鹽，是羅替戈汀、其衍生物與無機酸或有機酸形成的鹽。無機酸選自鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸；有機酸選自檸檬酸、延胡索酸、馬來酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甲磺酸、萘磺酸或對苯甲磺酸；有機酸可以是酸性氨基酸，如谷氨酸和天門冬氨酸。

本發(fā)明所述技術方案中，所述至少二種PLGA的分子量為5000-100000道爾頓。優(yōu)選為5000-90000道爾頓，更優(yōu)選為5000-80000道爾頓。。所述分子量指“重均分子量”，簡稱為“分子量”。