[發(fā)明專利]IκB激酶ε抑制劑（SIKE）在治療心肌肥厚中的功能及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410377414.6
• 申請日: 2014-08-01
• 公開（公告）號: CN104107430B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發(fā)明（設計）人: 李紅良;蔣丁勝;鄧克窮;張曉東
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P9/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙)42222
• 代理人: 張火春

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技術領域

本發(fā)明屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種IκB激酶?抑制劑（SIKE）在治療心肌肥厚中的功能和應用，具體是在制備預防、緩解和/或治療心肌肥厚的藥物中的應用。

背景技術

據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，心血管疾病已成為威脅人類生命健康的全球性慢性非傳染性疾病之一。多種心血管疾病包括高血壓、動脈粥樣硬化、心臟瓣膜病、心肌病等都會進展為心力衰竭，是大多數(shù)病患住院和死亡的首要原因。心肌肥厚是心臟對機械負荷及神經體液因子改變的代償反應，臨床研究表明，心肌肥厚不僅是心力衰竭前的一種適應性反應，而且是缺血，心律失常、猝死等心血管疾病的獨立危險因子。心肌肥厚包括“生理性”肥厚和“病理性”肥厚，通常將發(fā)生在鍛煉后的正常個體且不伴有心肌損傷的肥厚稱為“生理性”肥厚；在“病理性”肥厚時，盡管增大的心臟體積最初是代償性機制，持續(xù)的肥厚卻最終會導致左室功能的下降、顯著升高個體心衰、心律失常和猝死的風險。心血管疾病發(fā)病率和病死率在全世界范圍內持續(xù)升高，盡管在治療方法上有了進步，但是目前依然沒有有效方法減少心血管事件的發(fā)生。因此尋找抑制心肌肥厚的特異性分子，對于進一步闡述心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展機制，具有重大的理論意義，可為臨床防治心肌肥厚提供新靶點和新策略。

SIKE（suppressor?of?IKKε?1)是IKKε（inhibitor?of?kappa?B?kinase?epsilon，IκB激酶ε）抑制劑。IκB激酶家族（IκB?kinases，IKKs）是NF-κB信號途徑最為重要的成員之一，其在先天性免疫以及炎癥反應的調節(jié)中發(fā)揮關鍵作用。目前已發(fā)現(xiàn)IKKs家族除IKKα/β/γ復合物之外，還存在另外一種IκB激酶復合物IKKε。作為IKKs家族的最新成員，IKKε和IKKα/β/γ之間有非常高的同源性，他們在N末端都含有一個特殊的激酶功能結構物，在C端則是一個螺旋-螺旋膜體（motif）。IKKε可高表達于胸腺、脾、外周血細胞及富含活化T細胞的細胞群中【1】。

心肌肥厚發(fā)生的機制十分復雜，研究證實NF-κB的激活是心肌細胞肥大所必需的，研究表明NF-κB信號通路在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用【2，3】。IKK?被證明有助于脂多糖和病毒誘導的IRF3（干擾素調節(jié)因子3）和IRF7的磷酸化過程，由此引起它的同型二聚、核轉運和I型干擾素基因(INF-α和INF-β）的激活【4】。SIKE是IKK?的抑制劑，可抑制由病毒和TLR3觸發(fā)引起的IRF3活性【5，6】；而IRF3可通過下調?ERK1/2的激活，來抑制心肌肥厚【7】。因此，SIKE可能在心肌肥厚中起到重要作用，為心肌肥厚引起的心臟疾病的治療研究提供新的思路。

【參考文獻】

1、Peters?RT,?Liao?SM,?Maniatis?T.?IKKepsilon?is?part?of?a?novel?PMA-inducible?IkappaB?kinase?complex.?Mol?Cell?2000;?5:?513-522

2、Freund?C,?Schmidt-Ullrich?R,?Baurand?A,?et?al.?Requirement?of?nuclear?factor-NF-κB?in?angiotensin?Ⅱ?and?isoproterenol-induced?cardiac?hypertrophy?in?vivo.?Circulation,?2005,?111(18):2319-2325.

3、Young?D,?Popovic?ZB,?Jones?WK,?et?al.?Blockade?of?NF-kappa?B?using?I?kappa?B?alpha?dominant-negative?mice?ameliorates?cardiac?hypertrophy?in?myotrophin-overexpressed?transgenic?mice.?J?Mol?Biol,?2008,?381(3):559-568.

4、Hemmi?H,?Takeuchi?O,?Sato?S,?et?al.?K.?The?roles?of?two?IkappaB?kinase-related?kinases?in?lipopolysaccharide?554?and?double?stranded?RNA?signaling?and?viral?infection.?J?Exp?Med,?2004，199:?1641-1650.