[發明專利]Carabin在治療心肌肥厚中的功能及應用

無效

• 申請號: 201410377412.7
• 申請日: 2014-08-01
• 公開（公告）號: CN104107418A
• 公開（公告）日: 2014-10-22
• 發明（設計）人: 李紅良;蔣丁勝;鄧克窮;張曉東
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P9/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 常海濤

技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種Carabin（TBC1D10C）在治療心肌肥厚中的功能和應用，具體是在制備預防、緩解和/或治療心肌肥厚藥物中的應用。

背景技術

據世界衛生組織報告，心血管疾病已成為威脅人類生命健康的全球性慢性非傳染性疾病之一。目前，慢性心力衰竭病死率迅速增長，毫無疑問地成為威脅人類生命的重要病癥之一?；A和臨床研究證實心力衰竭往往是由心肌肥厚（Cardiac?Hypertrophy）演變而來的，研究表明，心肌肥厚是冠心病、高血壓、心律失常、心臟瓣膜病及心肌病等多種心血管疾病的共同病理生理過程，顯著增加心力衰竭的發病率和病死率，且是多種心血管并發癥的獨立危險因素。此外，隨著左室肥厚的進展，心肌缺血、惡性室性心律失常、心力衰竭、心源性猝死等心血管事件的發生率增加6-10倍。因此，闡明心肌肥厚發生發展的機制對防治慢性心力衰竭等心血管疾病具有重要意義，研究其分子機制能為未來尋找防治心肌肥厚的新靶點奠定理論基礎，并產生深遠的臨床實踐意義和廣大的社會價值。

心肌肥厚是指心臟在遺傳、環境、多種生理及病理因素的作用下，為了適應心臟做功增加而出現的心臟重量和體積增加，主要以心肌細胞體積增大和細胞外基質增多為特征。心肌肥厚由多種因素調節，且是一種復雜的動態過程。研究表明持續的壓力和/或容量負荷過度，可增加室壁應力，導致心肌肥厚。大體可見心臟重量明顯增加、心室結構改變；細胞水平上可見，心肌細胞長度和/或寬度增大，肌節數量增加、排列紊亂，膠原含量增加，纖維組織過度增生，細胞排列紊亂松散；分子水平上，轉化生長因子-β、血管緊張素II、內皮素、兒茶酚胺等各種胞外刺激信號可激活信號轉導，誘導胚胎型基因的表達，從而促使細胞發生肥大表型變化，最終導致心肌細胞肥大。然而，現有的研究并不能完全詮釋心肌肥厚的發生機制。因此，尋找抑制心肌肥厚的特異性分子，對于進一步闡述心肌肥厚的發生發展機制，具有重大的理論意義，可為臨床防治心肌肥厚提供新靶點和新策略。

Carabin又稱TBC1D10C，是TBC域家族成員10C，最開始在鼠和人系統性紅斑狼瘡的B細胞通過轉錄體組鑒定，Carabin在細胞中的低表達，引起學者對Carabin在B細胞中的蛋白功能的研究。有研究表明Carabin作為calcineurin（鈣調神經磷酸酶）的內源性抑制劑，可以負性調節T細胞的功能，通過其羧基末端域與鈣神經素相互作用，抑制calcineurin的活化及Ras信號通路【1】；在B細胞中Carabin免疫缺陷會增加BCR（B細胞受體）-TLR9（Toll樣受體）共同刺激誘導的自身免疫，缺失Carabin的B細胞經TLR9（Toll樣受體9）激動劑CpG-DNA刺激后，會加速B細胞的早期響應，從而使小鼠更易得抗dsDNA產物和狼瘡腎耀斑【2】。已有研究表明calcineurin介導的通路是心肌肥厚發生、發展的關鍵性途徑【3，4，5】；Madhu?Gupta等發現在心肌細胞中富集表達的microRNA-378通過靶向Ras信號通路，參與抑制心肌肥厚的發生【6】。因此，Carabin可能在心肌肥厚中起到重要作用，為心肌肥厚引起的心臟疾病的治療研究提供的新的思路。

【參考文獻】

1、Pan?F,?Sun?L,?Kardian?DB,?et?al.?Feedback?inhibition?of?calcineurin?and?Ras?by?a?dual?inhibitory?protein?Carabin.?Nature.?2007?Jan?25;445(7126):433-6.?

2、Schickel?JN,?Pasquali?JL,?Soley?A,?et?al.?Carabin?deficiency?in?B?cells?increases?BCR-TLR9?costimulation-induced?autoimmunity.?EMBO?Mol?Med.?2012?Dec;4(12):1261-75.

3、Booz?GW．Putting?the?brakes?on?cardiac?hypertrophy：exploiting?the?NO-cGM?P?counter-regulatory?system．Hypertension，2005，45：341-346．

4、Wilkins?BJ，Molkentin?JD．Calcineurin?and?cardiac?hypertrophy：where?have?we?been??Where?are?we?going??J?physiol，2002，541：1-8．2