[發明專利]基于谷胱甘肽的藥物遞送系統

有效

• 申請號: 201410377000.3
• 申請日: 2010-02-19
• 公開（公告）號: CN104208718B
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發明（設計）人: P·J·蓋拉德
• 申請（專利權）人: 2-BBB醫療股份有限公司
• 主分類號: A61K47/62
• 分類號: A61K47/62;A61K49/00;A61P25/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司72002
• 代理人: 過曉東

本申請是2010年2月19日提交的名稱為“基于谷胱甘肽的藥物遞送系統”的第201080008108.5號中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及靶向藥物遞送領域。本發明涉及任選地包含于載體或納米容器(nanocontainer)中的活性藥物成分的綴合物，所述活性藥物成分或者載體或納米容器與介導特異性結合、胞吞作用或轉胞吞作用的谷胱甘肽轉運蛋白的配體連接。這些綴合物優選用于治療或預防基于腦的疾病狀況的方法中。

背景技術

為了適當發揮功能，神經元需要受到緊密調控的細胞外環境。通過調養稱為星形膠質細胞(或星形膠質)的腦細胞，這種明確的重要微環境在局部受到維護。為了有效處理血液組成和腦細胞外空間之間相當大且易變的差異，中樞神經系統(CNS)受到多種血-CNS屏障的保護而不受基本血液循環的傷害，即血腦屏障、血腦脊液(CSF)屏障、軟膜血管(pial vessel)-CSF屏障、室管膜和膠質界膜，還有血視網膜屏障、血神經屏障、血脊髓屏障。血腦屏障(BBB)被認為是最重要的血-CNS屏障，因為與其他血-CNS屏障相比，其覆蓋的表面積大1000倍。BBB的特征在于覆蓋CNS中毛細血管的獨特的緊密內皮細胞層。此外，在這些內皮細胞中，通過在毛細血管上伸出“膠質足(glialfoot)”，星形膠質細胞是BBB特性的主要誘導物。

特別地，BBB調節離子(Na+、K+、Ca2+)、水、養分、代謝物、神經遞質(谷氨酸、色氨酸)、血漿蛋白(白蛋白、纖維蛋白原、免疫球蛋白)、來自免疫系統的細胞以及異生素(藥物)進出腦的運輸。與外周毛細血管相比，腦中的毛細血管內皮具有獨特的性質。其具有狹窄的緊密連接、無孔、低胞飲活性以及連續的基膜。狹窄的緊密連接導致1500-2000Ohm.cm²的高電阻。另外，內皮細胞具有排斥帶負電化合物的表面負電荷。它們具有許多分解化合物的線粒體和酶以及將養分和其他化合物主動運輸到腦內外的各種選擇性轉運系統。通常，BBB被認為是保護腦穩態的器官。然而，BBB也因此限制了異生素(如藥物和診斷劑)向腦的遞送，這使得腦病癥的經典藥物治療(即靶向神經元)復雜化。因此，期望經由內源BBB轉運系統將藥物選擇性靶向腦。

另外，對于到達其細胞內靶標的一些藥物類型，需要將它們跨親脂細胞膜遞送到親水細胞質中。這種親脂到親水轉運要求成為設計和遞送許多此類藥物的挑戰。以非磷酸化形式給予藥物可以改善藥物的細胞進入，因為細胞膜不易滲透磷酸化的藥物。隨后，可以通過胸腺嘧啶核苷激酶將藥物磷酸化成其活性形成。然而，所有機體組織都非特異性地發生藥物吸收。另一缺陷是，為了實現藥物的穩態血漿水平，需要花費高達4周的劑量給藥。例如，一些治療要求每日給予高劑量(800-1200mg/天)，持續24-48周。這對于非慢性疾病狀況的治療而言太晚。另一缺陷是，此類治療通常受到毒性的限制。總之，對于許多治療和療法，需要在合適的時間段將有效量的藥物遞送到期望的位點，同時降低副作用。可能最大的挑戰是將藥物(及時)遞送到受生理屏障保護的位點，如CNS、視網膜、胎盤以及睪丸。

市場上還沒有靶向特異性吸收受體的CNS藥物。實際上，用于治療神經病癥(如中風、偏頭痛和MS)的大部分市售藥物針對腦外靶標(如腦血管系統或免疫系統)。與小分子不同，生物制藥藥物不大可能是增強其跨血腦屏障滲透性的化學修飾的候選者。與直接和局部定向注射、鞘內輸注和甚至血腦屏障的(藥理)破壞一樣，此類化合物目前還依賴對患者的侵入和傷害技術。由于這些技術的嚴重神經后果，這些技術僅在所選的威脅生命的疾病中得到許可。此外，在遞送藥物遍及大體積的人腦時，局部給藥是無效的。因此，亟需創新的CNS藥物遞送技術。