[發(fā)明專利]SH2B銜接蛋白1（SH2B1）在治療心肌肥厚中的功能及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410376652.5
• 申請日: 2014-08-01
• 公開（公告）號: CN104141012A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李紅良;蔣丁勝;蔣曦;張曉東
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;A61K45/00;A61K48/00;A61P9/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 常海濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于基因的功能與應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及一種SH2B銜接蛋白1（SH2B1）在治療心肌肥厚中的功能和應(yīng)用，具體是在制備預(yù)防、緩解和/或治療心肌肥厚藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平的提高，心力衰竭在心血管事件的發(fā)生率和病死率中所占的比例越來越高，是心肌肥厚最常見的并發(fā)癥，是一種心臟舒縮功能不全而無法滿足機(jī)體代謝需要的復(fù)雜的綜合征，它是當(dāng)今人類主要死因之一。目前研究的重點(diǎn)在于心臟的左室肥厚性重構(gòu)，是當(dāng)前公認(rèn)的心血管疾病死亡率危險因素。心肌肥厚是心臟對許多外來刺激如：高血壓、瓣膜性心臟病、心肌梗死和心肌病等的一種適應(yīng)性反應(yīng)，是心臟負(fù)荷增加時室壁應(yīng)力正?；囊环N適應(yīng)性改變。雖然這個過程是對心臟增加作功的一種代償，但長期如此會導(dǎo)致心力衰竭、心律失常和猝死。心肌肥厚的特征是心肌細(xì)胞體積增大、蛋白質(zhì)合成增加及肌纖維增多。目前關(guān)于心肌肥厚發(fā)生的分子機(jī)制研究眾多，主要有：l、神經(jīng)鈣蛋白-NFAT信號通路。2、P13K/AKT/GSK-3依賴信號通路。3、MEF2/HPAC對心肌肥大的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。4、G蛋白復(fù)合受體的肥大信號通路。5、小G蛋白與肌原纖維信號通路。6、MAPK信號通路。7、PKC信號通路。8、GPl30/STAT3信號通路。9、脂質(zhì)代謝障礙機(jī)制。10、MMP/TNF機(jī)制等。然而，現(xiàn)有的研究并不能完全詮釋心肌肥厚的發(fā)生機(jī)制。因此需要尋找新的治療方法，特別是藥物治療方法來提高心衰病人的生存率和生活質(zhì)量，更好地解釋心肌肥厚的發(fā)生機(jī)制是通向這一目標(biāo)的關(guān)鍵因素。

SH2B1是SH2B家族的成員，SH2B是一類含有SH2和PH結(jié)構(gòu)域的信號接頭蛋白，在生長發(fā)育、代謝平衡和免疫調(diào)節(jié)等諸多方面發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。SH2B1基因長約6.1?kb，它編碼的蛋白質(zhì)包含有SH2和PH結(jié)構(gòu)域。SH2Bl是SH2B信號蛋白家族（SH2-B、APS、LNK）的新成員，與適配子蛋白APS和LNK組成一個新的適配子家族。SH2B、APS、LNK現(xiàn)在分別被命名為SH2B1、SH2B2、SH2B3。SH2Bl是酪氨酸激酶受體A（TrkA）與細(xì)胞膜相連的結(jié)合蛋白，屬保守的接頭蛋白，主要介導(dǎo)含有酪氨酸磷酸化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。SH2B1是采用雙酵母雜交篩選系統(tǒng)分離鑒定得出，存在于大量的組織和細(xì)胞中，包括下丘腦、肝臟、肌肉、脂肪組織、心臟、胰臟等【1，2】。有研究表明SH2B1是體重調(diào)節(jié)系統(tǒng)的關(guān)鍵蛋白，在調(diào)控脂肪儲存、糖的使用、能量平衡和體重的眾多信號分子中它作為一個關(guān)鍵蛋白起作用。利用多種遺傳、飲食和激素技術(shù)發(fā)現(xiàn)SH2B1能調(diào)節(jié)代謝信號分子瘦素（leptin）和胰島素（insulin）活性、調(diào)節(jié)來自食物的能量利用，調(diào)節(jié)身體體重。

轉(zhuǎn)錄因子STAT（signal?transducer?and?activator?of?transcription）被稱之為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子，在細(xì)胞因子-受體相互作用的過程中充當(dāng)載體，保持信號在細(xì)胞內(nèi)傳遞的內(nèi)在特異性，它在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活上發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用，在細(xì)胞的生長、凋亡過程中發(fā)揮重要的作用。目前已發(fā)現(xiàn)的STAT家族有STAT1-6共6個成員，它們在結(jié)構(gòu)上都有共同的特性，由7個不同的功能結(jié)構(gòu)域組成。STAT可以通過SH2結(jié)構(gòu)域識別磷酸化的受體，然后STAT也發(fā)生磷酸化，形成二聚體進(jìn)入胞核，它作為有活性的轉(zhuǎn)錄因子，影響相關(guān)基因的表達(dá)。

關(guān)于Jak/Stat信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已經(jīng)有較多的研究報(bào)道，已有研究表明Jak2/Stat3信號通路在缺血性腦損傷、心肌梗死、骨骼發(fā)育、能量代謝、癌癥、血管重構(gòu)等病理過程中發(fā)揮重要的作用。丹參水提物預(yù)處理對缺血再灌注損傷的大鼠心肌細(xì)胞有很好的保護(hù)作用，可減少其氧化損傷、提高免疫功能，減少心肌細(xì)胞凋亡，該作用是通過激活JAK2/STAT3信號通路【3】；激活JAK2/STAT3信號通路，顯著保護(hù)缺血再灌注引起的大腦及神經(jīng)元損傷【4,?5】；在體內(nèi)/體外實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)，抑制JAK2/STAT3信號通路，可減少胃癌腫瘤細(xì)胞生長【6】；在卵巢癌中，抑制JAK2/STAT3信號通路可抑制腫瘤干細(xì)胞，降低腫瘤負(fù)荷【7】；丹參酮IIA通過減少JAK2/STAT3信號通路分子的磷酸化水平，從而促進(jìn)缺氧肺動脈平滑肌細(xì)胞的凋亡，逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)【8】。

【參考文獻(xiàn)】：