[發(fā)明專利]閉花木酮的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物在制備預(yù)防或治療胰腺纖維化藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410375246.7
• 申請(qǐng)日: 2014-07-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104147019A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳俊藝;黃蓉;吳俊華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/58
• 分類號(hào): A61K31/58;A61P1/18
• 代理公司: 江蘇銀創(chuàng)律師事務(wù)所 32242
• 代理人: 何震花

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物、制備方法及其用途。?

背景技術(shù)

胰腺纖維化是各種原因所致慢性胰腺炎的共同特征,同時(shí)也是與其伴隨的組織病理學(xué)特點(diǎn),表現(xiàn)為大量成纖維細(xì)胞增生和富含連接組織的細(xì)胞外基質(zhì)。是多種原因?qū)е乱认贀p傷修復(fù)的結(jié)果，近期發(fā)現(xiàn)胰腺星狀細(xì)胞和多種細(xì)胞因子與胰腺纖維化有關(guān)，胰腺纖維化目前發(fā)病率愈來(lái)愈高，急需研發(fā)高效低毒的抗胰腺纖維化藥物。?

胰腺纖維化的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問(wèn)題，從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。?

本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個(gè)2011年發(fā)表(Van?Trinh?Thi?Thanh?et?al.,2011.Cleistanone:A?Triterpenoid?from?Cleistanthus?indochinensis?with?a?New?Carbon?Skeleton.Volume?2011,Issue?22,pages?4108–4111,August?2011)的化合物，我們對(duì)化合物閉花木酮Cleistanone進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物，并對(duì)其抗胰腺纖維化活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗胰腺纖維化活性。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開(kāi)了一個(gè)閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物，其結(jié)構(gòu)為：?

本發(fā)明閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)可通過(guò)下面方法制備：?

(1)閉花木酮Cleistanone(I)與1,2-二溴乙烷反應(yīng)得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；?

(2)閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)與吡咯烷發(fā)生取代反應(yīng)制得閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)。?

進(jìn)一步的閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)的制備方法為：?

(1)將440mg化合物閉花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化銨，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氫氧化鈉溶液；混合物在25攝氏度攪拌24h；24h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液；然后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黃色固體。?

(2)將273mg的閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入345mg的無(wú)水碳酸鉀，84mg的碘化鉀和1420mg的吡咯烷，混合物加熱回流8h；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相；依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集淡黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)的淡黃色膠狀固體。?

本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。?

藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)具有較好的抗胰腺纖維化作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽與其化合物具有同樣的藥效。?

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí)施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。?

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1?化合物閉花木酮Cleistanone的制備?