[發明專利]閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物在制備抗炎藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410375097.4
• 申請日: 2014-07-31
• 公開（公告）號: CN104095860A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 吳俊藝;江春平;吳俊華
• 申請（專利權）人: 南京廣康協生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61P29/00;C07J63/00
• 代理公司: 江蘇銀創律師事務所 32242
• 代理人: 何震花

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物、制備方法及其用途。

背景技術

炎癥發生在局部，同時也可影響全身。局部臨床特征是紅、熱、腫、痛和功能障礙。紅、熱是由于炎癥局部血管擴張、血流加快所致。腫是由于局部炎癥性充血、血流成分滲出引起。研發具有抗炎作用的藥物對于緩解驗證、減輕痛苦有重要意義。

炎癥的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重要價值。

本發明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個2011年發表(Van?Trinh?Thi?Thanh?et?al.,2011.Cleistanone:A?Triterpenoid?from?Cleistanthus?indochinensis?with?a?New?Carbon?Skeleton.Volume?2011,Issue?22,pages?4108–4111,August?2011)的化合物，我們對化合物閉花木酮Cleistanone進行了結構修飾，獲得了一個新的閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物，并對其炎癥活性進行了評價，其具有炎癥活性。

發明內容

本發明公開了一個閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物，其結構為：

本發明閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)可通過下面方法制備：

(1)閉花木酮Cleistanone(I)與1,2-二溴乙烷反應得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；

(2)閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)與吡咯烷發生取代反應制得閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)。

進一步的閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)的制備方法為：

(1)將440mg化合物閉花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化銨，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氫氧化鈉溶液；混合物在25攝氏度攪拌24h；24h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液；然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品；產物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黃色固體。

(2)將273mg的閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物溶于20mL乙腈當中，向其中加入345mg的無水碳酸鉀，84mg的碘化鉀和1420mg的吡咯烷，混合物加熱回流8h；反應結束后將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機相；依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品；產物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集淡黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)的淡黃色膠狀固體。

本發明公開的化合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。

本發明的目的是提供閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)在制備抗炎藥物中的應用。所述的炎癥為無菌性炎癥。

閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)在制備抗炎藥物中應用的有益效果如下：

首先證明了閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)具有有效抗炎作用。采用了經典的二甲苯所致的小鼠耳腫脹模型以及大鼠瓊脂性足腫脹模型，觀察閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)在一定時間內對實驗動物的抗炎作用。研究表明：

1、閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)對二甲苯所致的小鼠耳腫脹有明顯抑制作用。

2、閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)對大鼠瓊脂性足腫脹有明顯抑制作用。