[發(fā)明專利]以去甲基阿齊霉素為原料制備泰拉霉素化合物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410373575.8
• 申請日: 2014-07-31
• 公開（公告）號(hào): CN104193789A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇趙珍
• 主分類號(hào): C07H17/00
• 分類號(hào): C07H17/00;C07H1/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于獸藥領(lǐng)域，具體涉及一種以去甲基阿齊霉素為原料制備泰拉霉素化合物的方法。

背景技術(shù)

呼吸道感染是畜牧業(yè)中較難控制的傳染病之一，對畜牧業(yè)生產(chǎn)危害嚴(yán)重。呼吸道感染流行時(shí)，會(huì)給畜牧業(yè)生產(chǎn)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。因此，如何防治豬、牛等家畜的呼吸道感染是獸醫(yī)和獸藥工作者的重要研究課題。由于呼吸道感染一般為多重感染，致病因素多，病情復(fù)雜，因此目前尚無十分有效的預(yù)防手段。對動(dòng)物的呼吸道感染，在尋求生物防治和環(huán)境阻斷的同時(shí)，藥物防治仍然是目前的主要途徑。尋求對呼吸道感染有效、安全、廣譜、高效、低殘留的新型抗菌藥物是獸藥研究開發(fā)的重要方向。

美國輝瑞制藥公司于2002年推出泰拉霉素以來，引起了世界各國的普遍重視。歐洲和美國的研究人員進(jìn)行了大量體內(nèi)和體外藥理學(xué)、毒理學(xué)等相關(guān)試驗(yàn)。主要探討泰拉霉素治療作用效果、作用特點(diǎn)及其產(chǎn)生機(jī)制。同時(shí)也在歐洲和美國進(jìn)行了廣泛的臨床試驗(yàn)，為泰拉霉素的研究和應(yīng)用提供了大量可靠數(shù)據(jù)。2002年歐洲藥物評價(jià)署批準(zhǔn)泰拉霉素以商品名Draxxin注射液上市銷售，2005年美國FDA也批準(zhǔn)了泰拉霉素用于豬和牛上呼吸道感染的治療。由于泰拉霉素具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、動(dòng)物專用、超長半衰期和單次給藥完成整個(gè)治療過程等眾多優(yōu)點(diǎn)，成為治療豬和牛呼吸道感染的一線藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供泰拉霉素化合物的制備方法。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案達(dá)到的：以去甲基阿齊霉素為原料經(jīng)過取代、氧化、加成、還原、縮合等反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。所述制備泰拉霉素化合物的方法，其特征在于：所述取代反應(yīng)中所用有機(jī)堿為吡啶，甲基吡啶，吡咯，甲基吡咯，四氫吡咯，嗎啉，哌啶中的一種。

所述制備泰拉霉素化合物的方法，其特征在于：所述氧化反應(yīng)中氧化劑為高錳酸鉀，過氧化氫，次氯酸鈉中的一種。

所述制備泰拉霉素化合物的方法，其特征在于：所述加成反應(yīng)中體系PH控制范圍為7.9-8.5。

所述制備泰拉霉素化合物的方法，其特征在于：所述還原反應(yīng)中還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀所述制備泰拉霉素化合物的方法，其特征在于：所述縮合反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間為4-8小時(shí)。

本發(fā)明具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、超長半衰期和單次給藥完成整個(gè)治療過程等眾多優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

第一步：取代反應(yīng)：

將58.0kg去甲基阿齊霉素(I)加入到500L的反應(yīng)罐中，加入300L三氯甲烷及30.7kg吡啶，冷凍鹽水冷卻至0℃。在20分鐘內(nèi)加入16.1kg乙酸酐，加料時(shí)保持反應(yīng)液溫度在0℃左右。攪拌2小時(shí)后升溫至室溫，再攪拌反應(yīng)12小時(shí)。向反應(yīng)液中加入100L飽和碳酸氫鈉水溶液，2M?NaOH水溶液調(diào)反應(yīng)液pH＝8.5，攪拌10分鐘后靜置分層，取下層有機(jī)相。有機(jī)相用50L水及50L飽和食鹽水各洗一次后加入1kg無水硫酸鎂干燥，過濾除硫酸鎂。濾液在45℃下減壓濃縮后置冷凍干燥盤中，冷凍干燥30小時(shí)左右得白色固體(II)58.9kg。

第二步：氧化反應(yīng)：

將58.9kg(II)加入到500L的反應(yīng)罐中，加入200L異丙醚，在攪拌下于15分鐘內(nèi)滴加7.6kg重鉻酸鈉和8.3kg硫酸及100L水配成的溶液，溫度應(yīng)保持于25℃。攪拌兩小時(shí)后用2M?NaOH水溶液調(diào)反應(yīng)液pH＝8.5，再攪拌10分鐘后分取有機(jī)相，水相用50L?X2異丙醚洗兩次。合并有機(jī)相，50L飽和碳酸氫鈉溶液洗及50L水分別洗有機(jī)相一次。有機(jī)相中加入1kg無水硫酸鎂干燥，過濾除硫酸鎂。濾液在45℃下減壓濃縮后置冷凍干燥盤中，冷凍干燥30小時(shí)左右得白色固體(III)50.0kg，收率85.1％。

第三步：加成反應(yīng)：

將50.0kg(III)加入500L的反應(yīng)罐中，再加入200L甲醇，攪拌加入5.65kg氰化鈉并控制反應(yīng)溫度在5-10℃，滴加稀HCL，在滴加過程中使溶液的pH值控制在8-8.5之間，滴加時(shí)間約1小時(shí)，滴加完再反應(yīng)45分鐘。45分鐘后在35℃下減壓蒸餾出去甲醇，再加入200L乙酸乙酯和200L水，在pH為8.5下分取乙酸乙酯層，乙酸乙酯層中加入1kg無水硫酸鎂干燥，過濾除硫酸鎂。濾液在45℃下減壓濃縮后置冷凍干燥盤中，冷凍干燥30小時(shí)左右得白色固體(IV)44.7kg。

第四步：還原反應(yīng)：