[發明專利]抗結核候選藥物PA-824的合成方法

在審

• 申請號: 201410372448.6
• 申請日: 2014-07-31
• 公開（公告）號: CN104177372A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 劉雪英;王力彬;彌樂;陳衛平
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責任公司 61202
• 代理人: 謝鋼

技術領域

本發明涉及抗結核候選藥物PA-824的合成方法，屬于藥物化學領域。

背景技術

PA-824是一種硝基咪唑吡喃類化合物，對敏感和耐藥結核桿菌有效，可以殺死處在潛伏期的結核桿菌，并且與一線的抗結核藥物無交叉耐藥現象。2002年，全球抗結核聯盟（TB聯盟）和美國國立過敏和傳染病研究所達成協議，將PA-824作為新型抗結核藥物研究，現已經進入Ⅱ期臨床，同時其作為活性組分與莫西沙星、吡嗪酰胺組成新的復方制劑—PaMZ，目前也處于Ⅱ期臨床。

PA-824，淡黃色結晶性粉末，分子式為：C₁₃H₁₂N₃O₅F₃，分子量為：359。PA-824由Pathogenesis公司合成，其合成路線中采用了硅保護基以及大量的四丁基氟化銨等試劑，價格高昂。

發明內容

本發明目的在于對現有的PA-824的合成方法進行改進，避免低溫反應，開發出一條簡單易行、操作簡單、易于規模化制備的新方法。

本發明實現過程如下：

硝基咪唑吡喃類抗結核候選藥物PA-824的合成方法，包括如下步驟：

（1）化合物1硝基化得到化合物2；

（2）化合物2再次硝基化得到化合物3；

（3）在氯苯中，化合物3進行熱重排得到化合物4；

（4）化合物4和(S)-(+)-縮水甘油丁酸酯進行親核開環反應得到化合物5；

（5）在CH₂Cl₂中，化合物5與3,4-二氫吡喃在催化劑PPTS作用下對羥基進行保護，得到化合物6；

（6）化合物6進行酯水解及分子內親核關環反應，得到化合物7；

（7）化合物7脫保護得到化合物8；

（8）化合物8與等摩爾量4-三氟甲氧基溴芐反應，得到最終產物PA-824。

上述步驟（1）中，在濃H₂SO₄中，化合物1與濃HNO₃進行硝基化得到化合物2，反應溫度為100~125℃，反應時間為6~8h，化合物1、濃H₂SO₄與濃HNO₃用量的摩爾比為1:2:4。

上述步驟（2）中，在乙酸和乙酸酐中，化合物2與發煙硝酸反應進行再次硝基化得到化合物3，反應溫度為20~50℃，反應時間為2~6h，化合物2、醋酸、醋酸酐、發煙硝酸用量的摩爾比為1:3:4:2。

上述步驟（3）中，反應溫度為100-120℃，反應時間為10~12h。

上述步驟（4）中，所述反應無溶劑，反應溫度為30~60℃，反應時間為2~3d，化合物4、(S)-(+)-縮水甘油丁酸酯用量的摩爾比為1：1.1~1.5。

上述步驟（5）中，反應溫度為10~40℃，反應時間為15~20h，化合物5與DHP、PPTS用量的摩爾比為3:6~9:1。

上述步驟（6）中，在CH₃OH中，化合物6在等摩爾量的K₂CO₃作用下進行酯水解及分子內親核關環反應得到化合物7，反應溶劑為CH₃OH，反應溫度為0~20℃，反應時間為2~5h，所述化合物6與K₂CO₃的摩爾比為1:1~2。

上述步驟（7）中，在CH₃OH中，化合物7在濃HCl作用下脫保護得到化合物8，反應溶劑為CH₃OH，反應溫度為20~40℃，反應時間為2~5h，化合物7與濃HCl用量的摩爾比為1:1~2。

上述步驟（8）中，在DMF中，化合物8與等摩爾量4-三氟甲氧基溴芐在NaH作用下反應，得到最終產物PA-824，反應溫度為-10~0℃，反應時間為10~14h，化合物8與對三甲基溴芐、NaH用量的摩爾比為1:1:1~2。

本發明以咪唑為原料制備硝基咪唑吡喃類抗結核候選藥物PA-824，原料易得，避免了低溫反應，工藝路線操作簡單、易于規模化制備。

具體實施方式

下面對本發明的實施例作詳細說明：本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細地實施方式和過程，但本發明的保護范圍不限于下述的實施例。